Die rasante technische Entwicklung in der medizinischen Genetik in den vergangenen Jahren hat dazu geführt, dass mit der Hochdurchsatz-Sequenzierung mehrere Gene, das gesamte Exom oder sogar das gesamte Exom gleihzeitig sequenziert werden können

Niedrist, Dunja

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Dunja Niedrist

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Medizinische Genetik: Hochdurchsatz-Sequenzierung

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Zurich Open Repository andArchiveUniversity of ZurichMain LibraryStrickhofstrasse 39CH-8057 Zurichwww.zora.uzh.chYear: 2016Hochdurchsatz-SequenzierungNiedrist, DunjaAbstract: Die rasante technische Entwicklung in der medizinischen Genetik in den vergangenen Jahrenhat dazu geführt, dass mit der Hochdurchsatz-Sequenzierung mehrere Gene, das gesamte Exom odersogar das gesamte Exom gleihzeitig sequenziert werden können.Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of ZurichZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-133448Veröffentlichte Version  Originally published at:Niedrist, Dunja (2016). Hochdurchsatz-Sequenzierung. Swiss Medical Forum, 16(5152):1103-1104.SCHLAGLICHTER 2016 1103Medizinische GenetikHochdurchsatz-SequenzierungDr. med. Dunja NiedristInstitut für medizinische Genetik, Universität ZürichDie rasante technische Entwicklung in der medizinischen Genetik in den vergange-nen Jahren hat dazu geführt, dass mit der Hochdurchsatz-Sequenzierung mehrere Gene, das gesamte Exom oder sogar das gesamte Genom gleichzeitig sequenziert werden können. EinleitungWird das gesamte Exom (sämtliche Teile des Genoms, welche Proteine kodieren) oder Genom untersucht, ist die bioinformatische Auswertung und die Interpreta-tion der Hochdurchsatz-Sequenzierung (HDS)-Daten sehr anspruchsvoll. Bei gleichzeitiger Analyse mehrerer Gene nimmt zudem die Möglichkeit unklarer Befunde zu. Ebenso steigt die Wahrscheinlichkeit, Veränderun-gen in Genen zu identizieren, die nicht direkt mit der Krankheit zusammenhängen (sogenannte unerwartete Befunde).Hochdurchsatz-Sequenzierung Die HDS hat Einzug in die Klinik gehalten und kann als diagnostische Leistung über die Grundversicherung der Krankenkasse abgerechnet werden, es gilt jedoch die Einschränkung, dass wenn mehr als 10 Gene unter-sucht werden sollen, die Analyse von einem Facharzt für medizinische Genetik verordnet werden muss.Diese Einschränkung vom Gesetzgeber macht durch-aus Sinn: Hat ein betreuender Arzt einen Patienten mit Verdacht auf eine bestimmte monogen vererbte Erkran-kung, welche in der Analysenliste aufgeführt ist, kann er die diagnostischen genetischen Analysen dafür als Pichtleistung verordnen, sofern sich aus dem Resul-tat Konsequenzen bezüglich Management für den  Erkrankten ergeben. Leidet ein Patient an einer Er-krankung, welche heterogen vererbt werden kann, das heisst, bei welcher Veränderungen in mehreren Genen als Ursache in Frage kommen und dierentialdiagnos-tisch auch gesucht werden müssen, muss die Verord-nung der Analyse von mehr als 10 Genen durch einen Facharzt für medizinische Genetik erfolgen.Beispiele aus der SprechstundeIm Folgenden nden Sie ein paar Beispiele aus unserer Sprechstunde, welche aufzeigen, wie die HDS konkret und sinnvoll eingesetzt werden kann. Es lohnt auch,  Patienten, bei denen die betreuenden Ärzte eine klini-sche Diagnose mit den früheren diagnostischen Tech-niken molekulargenetisch nicht bestätigen konnten, mit den neuen genetischen diagnostischen Möglich-keiten erneut abklären zu lassen. Fallbeispiel 1Eine HDS-Analyse macht auf jeden Fall Sinn bei einem 40-jährigen plötzlich verstorbenen Vater von zwei  Kindern, wenn als Todesursache eine Aortenruptur  gefunden wird. Bei einer unerwarteten, plötzlichen Aortenruptur stellt sich die Familie natürlich die Frage nach der Ursache. Sollen nun beide Kinder regelmässig kardiologisch untersucht werden? In welchen Abstän-den? Ab welchem Alter? Müssen sich auch die Ge-schwister des Vaters regelmässigen Kontrolluntersu-chungen unterziehen? Welchen? In dieser Familie wird am wirkungsvollsten und am kostengünstigsten eine HDS beim Indexpatienten, dem verstorbenen Vater, durchgeführt. Die Rechts-medizin hat in der Regel DNA vom Verstorbenen für solche Fragestellungen asserviert. Kann eine krank-heitsverursachende Genveränderung, z.B. im TGFBR1-Gen, nachgewiesen werden, können potentielle Muta-tionsträger in der Familie gezielt getestet werden und bei Mutationsnachweis auch von intensivierten Vorsor-geuntersuchungen protieren, während Nicht-Muta-tionsträger nicht weiter kontrolliert werden müssen. Fallbeispiel 2Tritt eine Krebserkrankung ungewöhnlich früh auf, leidet ein Mann an einem Brustkrebs oder erkranken mehrere Personen in einer Familie an einer Krebser-krankung, steht eine familiäre Veranlagung weit vorne in der Dierentialdiagnose. Nach ausführlicher geneti-scher Beratung mit Erhebung des Stammbaumes über mindestens drei Generationen, klinischer Untersu-chung eines Indexpatienten und Festhalten der ge-nauen Diagnosen mit Primärtumor, dessen Histologie Dunja NiedristSWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(51–52):1103–1104SCHLAGLICHTER 2016 1104und Erkrankungsalter bei den Betroenen, kann eine Dierentialdiagnose mit möglichen Kandidatengenen erstellt werden und gezielt eine diagnostische moleku-largenetische Abklärung in die Wege geleitet werden. Mittels HDS können die Kandidatengene gleichzeitig sequenziert werden. Die Auswertung erfolgt anschlies-send für die in Frage kommenden Gene ausführlich und je nach Fragestellung werden auch Genregionen, welche nicht vollständig bei der HDS abgedeckt wur-den, mit einer zweiten Methode nachkontrolliert. Mit-tels HDS wird das Fehlen von grösseren Genstücken (Deletionen), welches ebenfalls zur Erkrankung führen kann, je nach Methodik nicht immer entdeckt und  deshalb muss dies zum Teil in einem separaten Schritt anschliessend untersucht werden. Kann mit diesen ge-netischen diagnostischen Möglichkeiten eine tumor-prädisponierende Genveränderung nachgewiesen wer-den, können die Familienangehörigen gezielt beraten und auch genetisch getestet werden. Bei den Mutations-trägern kann dann das Vorsorgeschema entsprechend angepasst und intensiviert werden, bei den Nicht-Mu-tationsträgern kann dem üblichen Schema gefolgt werden. Erkrankt zum Beispiel eine 48-jährige Mutter mit zwei jungen erwachsenen Töchtern an einem Brustkrebs, stellt sich die Frage, ob die üblichen Vorsorgeuntersu-chungen bei den Töchtern ausreichen. Bei der Familie, die wir in unserer Sprechstunde gesehen haben, konn-ten wir bei der Mutter eine krankmachende Verände-rung im Gen BRCA1 nachweisen und die Töchter auf das Vorhandensein dieser einen Mutation testen. Bei einer Tochter konnte die Mutation nachgewiesen wer-den und wir besprachen mit ihr die Vorteile von regel-mässigen intensivierten Vorsorgeuntersuchungen ab dem frühen Erwachsenenalter. Die andere Tochter konnten wir beruhigen, sie kann in ihrem jungen Alter getrost noch auf die Vorsorgeuntersuchungen verzich-ten. Auf Grund des Nachweises einer Mutation im BRCA1-Gen entschied sich die Mutter für eine beidseitige Mastektomie und Salpingoovarektomie zur Risiko-reduktion. Diese kurzen Beispiele sollen die Errungenscha¢en der vergangenen Monate in der medizinischen Genetik  illustrieren. Wir dürfen zuversichtlich sein, dass mit den neuen Techniken bei immer mehr Familien und Betroenen eine klare Diagnose gestellt werden kann, damit beim Indexpatienten und seinen Familienange-hörigen gezielt notwendige Therapien und bei Bedarf intensivierte Vorsorgeuntersuchungen möglich werden oder eben darauf verzichtet werden kann. StolpersteineGleichzeitig muss aber auch auf einige Stolpersteine hingewiesen werden, welche bei diesen neuen Techni-ken au¢reten können. Nicht empfehlenswert ist, wenn sich ein Patient im  Internet, ohne persönliche vorherige Beratung, einen Gentest bestellt. O¢ handelt es sich dabei auch gar nicht um diagnostische Tests, sondern um wissen-scha¢lich wenig fundierte Polymorphismus-Unter-suchungen. Die Interpretation des Resultates kann schwierig sein und die Frage nach den rechtlichen Grundlagen und der Qualität der Analyse bleiben im Raum stehen. Wird dann doch eine relevante Genmu-tation festgestellt, kann der Betroene unangenehm überrascht werden unter anderem auch durch die  Folgen für neue Versicherungsabschlüsse.Die gesetzlichen Grundlagen (GUMG [1]) nden bei  Internet-Tests keine Beachtung.Als verordnender Arzt dürfen Sie im Labor genau nach-fragen, was untersucht wurde und wo die Lücken der  Untersuchung sind (mind the gap!). Haken Sie nach und verordnen Sie bei Bedarf zusätzliche Untersuchungen. Da aktuell noch lange nicht alles über das menschliche Genom bekannt ist, werden auch in Zukun¢ weiter neue Krankheiten und Gene entdeckt werden. Im Jahr 2016 kennen wir die genaue Anzahl der Gene, welche für ein Protein codieren, nicht. Die aktuellen Schätzungen lauten auf ca. 20 500 [2]. Im Jahr 2001, zur Zeit der ersten Publikation des menschlichen Genoms, lag die Schätzung noch bei 30 000–40 000 [3]. Um eine diagnostische genetische Analyse korrekt verordnen zu können, ist aus diesem Grund ein aktualisiertes Wissen und angepasstes Equipment notwendig. Alle Schweizer Universitäten/Universitätsspitäler, einige Kantonsspitäler und auch einige Privatlaboratorien bieten genetische Sprechstunden an [4]. Wenden Sie sich an diese bei Ihren Patienten mit Verdacht auf eine monogene Erkrankung und lassen Sie sich und Ihre  Patienten vor und nach einem Gentest beraten, damit möglichst viele Personen von den neuen Technologien protieren.  Disclosure statementDie Autorin hat keine nanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.Literatur1 Bundesgesetz vom 8. Oktober 2004 über genetische Unter-suchungen beim Menschen, in Kra¢ seit dem 1. April 2007.2 www.omim.org/statistics/entry.3 International Human Genome Sequencing Consortium. Nature. 2001.4 Adressen der genetischen Beratungszentren nden Sie auf der Homepage der Schweizerischen Gesellscha¢ für Medizinische Genetik: www.sgmg.ch.Korrespondenz: Dr. med. Dunja Niedrist Institut für medizinische Genetik Wagistrasse 12 CH-8952 Schlieren Niedrist[at]medgen.uzh.chSWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(51–52):1103–1104

Hochdurchsatz-Sequenzierung

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