Rönty, Mikko

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

516Duodecim 2020;136:516–20Mikko RöntyHamartoomaHamartoomat ovat tavallisesti hyvänlaatuisia kasvaimia, joita on pidetty kudosten paikallisena kehitys häiriönä. Genetiikan tutkimuksissa on kuitenkin todettu, että hamartoomissa on usein saman­kaltaisia kromosomaalisia muutoksia ja mutaatioita kuin muissakin hyvänlaatuisissa kasvaimissa. Ero kasvain ryhmien välillä on täten hämärtynyt, mutta hamartooma­termi on jäänyt edelleen käyttöön. Hamartoomia todetaan sekä sporadisina että oireyhtymiin liittyen. Sporadisten muutosten merkitys on yleensä pieni, useimmiten tärkeintä on erottaa ne syöpäkasvaimista. Hamartoomaoireyhtymät ovat harvinaisia perinnöllisiä sairauksia, joihin liittyy hamartoomia useissa elimissä ja yleensä myös suurentunut syöpäriski.S aksalainen patologi Eugen Albrecht esit-teli vuonna 1904 julkaisemassaan artik-kelissa käsitteen hamartooma, jolla hän tarkoitti neoplasiasta erillistä kasvaintyyppiä. Määritelmän mukaan hamartooma koostui elimen normaalien komponenttien poikkea-vasta yhdistelmästä. Poikkeavuus saattoi olla määrällinen, rakenteellinen, kudoksen kypsyy-teen liittyvä tai kaikki kolme yhdessä. Albrecht esitti, että muutokset edustaisivat kehityksen-aikaista häiriötä (1). Neoplasialla taas tarkoite-taan kasvainta, jonka kasvu on riippumatonta ympäristön vaikutuksesta ja jonka ai heuttaa geneettinen tai epigeneettinen muutos, esimer-kiksi mutaatio, joka antaa soluille kasvuedun tai rajoittaa solukuolemaa. Neoplastinen kasvain on klonaalinen, eli sen alkuun paneva muutos on todettavissa kaikissa soluissa. Neoplastinen kasvain voi olla hyvänlaatuinen, usein itsestään rajoittuva tai syöpäkasvain, jolloin sen kasvu voi olla destruktiivista ja etäpesäkkeiden synty on mahdollista.MääritelmäHamartoomalla tarkoitetaan hyvänlaatuista kasvainta, joka koostuu yleensä esiintymispai-kalle ominaisista soluista ja kudoksista. Ha-martoomille on monista kasvaimista poiketen tavallista, että ne koostuvat useammasta kuin yhdestä solu- tai kudostyypistä ja että ne saat-tavat sisältää sekä mesenkymaalisen että epite-liaalisen komponentin. Kasvu on hidasta mutta epäjärjestäytynyttä, mikä johtaa ympäristöstä erottuvan massan muodostumiseen. Ajatus ha-martoomasta paikallisena kehityshäiriönä eli malformaationa on jäänyt elämään. Erityisesti geneettisen tiedon lisääntyessä on kuitenkin tullut ilmeiseksi, että suurimmassa osassa niistä tavataan klonaalisia muutoksia, minkä vuoksi ne sopivat paremminkin edustamaan hyvänlaa-tuista, yleensä itsestään rajoittuvaa neoplasiaa. Kasvainryhmä ei ole yhtenäinen, ja nimitykset ovat edellä mainituista syistä osin hieman epä-johdonmukaisia. Erityisesti tavallisimpien ha-martoomien kohdalla nimitys on vakiintunut käyttöön ja säilynee jatkossakin, vaikka käsitys niiden alkuperästä onkin muuttunut.Ilmentymältään hieman hamartooman kal-tainen muutos on heterotopia, joka tarkoittaa kypsän kudoksen esiintymistä vieraassa pai-kassa. Esimerkiksi mahalaukun rauhasepiteeliä tai haiman asinaarisia rakenteita voidaan tavata Meckelin divertikkelissä, joka on ohutsuolen loppuosaan sijoittuva omfalomesenteerisen duktuksen jäänne. Heterotopiaa ei useimmissa tapauksissa pidetä luonteeltaan neoplastisena muutoksena. Teratooma taas on kasvain, jossa kantasolut erilaistuvat kypsyysasteeltaan vaih-televiksi erityyppisiksi kudoksiksi. Esimerkik-517si munasarjoissa tavattavissa teratoomissa on usein ihoa, rustoa, rauhaskudosta ja neuraali-sia rakenteita. Teratooman kudoskomponentit voivat olla kypsiä, jolloin muutos esimerkiksi munasarjoissa käyttäytyy hyvänlaatuisesti, tai eriasteisesti kypsymättömiä, jolloin kyseessä voi olla syöpämuutos. Tavallisimpia hamartoomiaHamartoomia tavataan monissa elimissä (TAU-LUKKO). Tavallisimpia ne ovat keuhkoissa. Li-säksi muun muassa mahalaukun hamartoma-toottiset fundusrauhaspolyypit ja sappiteiden pienet mikrohamartoomat ovat melko yleisiä. Hamartoomien esiintyvyydestä väestötasolla ei ole luotettavia tilastoja. Muiden hyvänlaa-tuisten kasvainten tapaan hamartoomia ei tilas-toida, ja osa jäänee kokonaan diagnosoimatta esimerkiksi lipoomien tapaan.Keuhkojen hamartooma on tavallisin keuhkojen hyvänlaatuinen kasvain. Noin 8 % röntgenkuvissa todettavista pyörövarjoista on hamartoomia. Se on yleensä oireeton yksittäi-nen muutos, joka esiintyy lähes yksinomaan ai-kuisilla. Kliinisesti hamartoomat muodostavat ongelman, sillä varman diagnoosin asettami-nen ei ole useinkaan mahdollista radiologisin menetelmin ja erityisesti tupakoivilla potilailla syövän mahdollisuutta ei voi sulkea pois ilman kudosnäytettä. Hamartoomat koostuvat useim-miten rustosta ja vaihtelevasta määrästä muuta tukikudosta kuten rasvaa, sidekudosta tai luuta. Tukikudoksen joukkoon jää respiratorista epi-teeliä, joka ei kuitenkaan ole varsinaisesti osa hamartoomaa (KUVA 1). Keuhkojen hamartoo-missa on usein todettavissa translokaatio, joka saa aikaan HMGA2-LPP-fuusiogeenin muo-dostumisen. Täten kyseessä on oikea neopla-sia, joka on kuitenkin käyttäytymiseltään lähes poikkeuksetta hyvänlaatuinen (2). Vastaava fuusiogeeni on yleinen (~20 %) myös lipoomis-sa. Keuhkojen  hamartooman hoito on kirurgi-nen poisto, mikäli täyttä varmuutta kasvaimen luonteesta ei muutoin saada. Seurantaan tai jatkotutkimuksiin ei poiston jälkeen ole aihetta. Mahalaukun hamartomatoottiset fun-dusrauhaspolyypit. Toinen yleinen hamarto-matoottisena pidetty muutos on mahalaukun HamartoomaTAULUKKO. Hamartoomat elinryhmittäin (12–15).Keskushermosto Oireyhtymä Geneetti-nen muutosHypotalamuksen hamar­toomatSporadinen ?Kortikaaliset tuberit Tuberoosi­skleroosiTSC1/TSC2Subependymaaliset no­duksetTuberoosi­skleroosiTSC1/TSC2Pikkuaivojen hamartooma (Lhermitte­Duclos)Cowdenin tautiPTENPää ja kaulaNenän kondromesenkymaa­linen hamartoomaDicer1  (viite 13)RintakehäKeuhkon hamartooma HMGA2­LPPMultifokaalinen mikrono­dulaarinen pneumosyytti hyperplasiaTuberoosi­skleroosiTSC1/TSC2Sydämen rabdomyooma Tuberoosi­skleroosiTSC1/TSC2VatsaVentrikkelin fundusrauhas­polyyppi/ hamartomatootti­nen kystapolyyppiFamiliaalinen adenomatoot­tinen polypoo­si (FAP)APC, beta­cateninSuolen hamartomatoottiset polyypitPeutz–JeghersCowdenin tautiSTK11PTENMaksan mesenkymaalinen hamartoomaC19MC, Dicer1  (viite 12)Biliaarinen hamartooma, von Meyenburgin kompleksi?(PKHD1?)Pernan hamartooma Yleensä sporadinen (Tuberoosi­skleroosi)(TSC1/TSC2)Retrorektaalinen kystinen hamartooma?UrogenitaalitAngiomyolipooma Yleensä sporadinen (Tuberoosi­skleroosi)(TSC1/TSC2)Lisämunuaisen hamartoo­ma, myelolipooma?Luu- ja pehmytkudosHermon lipomatoosi PIK3CA  (viite 15)Imeväisiän fibroottinen hamartooma (fibrous  hamartoma of infancy)EGFR­ekso­ni 20518runko-osassa tavattava fundusrauhaspolyyppi, jota kutsuttiinkin  aiemmin hamartomatootti-seksi kystapolyypiksi. Ne ovat pieniä 1–5 mm:n läpimittaisia muutoksia, joissa nähdään kys-tisesti laajentuneita fundusrauhasia, joita ver-hoaa litteä säännöllinen epiteeli. Polyyppeja tavataan sekä sporadisina että familiaaliseen adenomatoottiseen polypoosiin (FAP) liittyen. Jälkimmäisessä tapauksessa niiden määrä voi olla tavallista suurempi ja dysplasian kehitty-minen pintaepiteeliin on yleisempää. FAP:ssa polyyppien taustalla on mutaatio APC-geenissä ja sporadisessa muodossa useimmiten saman signalointireitin β-kateniinin geenissä. Polyypit ovat neoplastisia, mutta niiden syöväksi kehit-tymisen riski on käytännössä olematon (3). Yk-sittäiset polyypit ovat gastroskopian yhteydessä hyvin yleinen sattumalöydös, eikä seurantaa tai poistoa tavallisesti tarvita, ellei polyyppeihin liity harvinaisena oireena esimerkiksi veren-vuotoa. Protonipumpun estäjien (PPI) pit-käaikaiskäytön tiedetään lisäävän polyyppien määrää. Lukuisien polyyppien esiintyminen erityisesti nuorilla PPI-lääkitystä käyttämättö-millä potilailla saattaa viitata FAP:hen. Tällai-sissa tapauksissa jatkotutkimukset, esimerkiksi kolonoskopia, tulevat harkittaviksi. Sappiteiden mikrohamartoomat. Kolmas melko yleinen hamartooma on maksassa esiin-tyvä sappiteiden mikrohamartooma eli von Meyenburgin kompleksi (VMC). Mikrohamar-toomia tavataan jopa 6 %:lla aikuisista mutta alle 1 %:lla lapsista. Niitä voi esiintyä maksassa usei-takin, mikä on muille kuin oireyhtymiin liittyvil-le hamartoomille melko epätyypillistä. Ne ovat yleensä läpimitaltaan vain 1–10 mm, sijaitsevat portaalialueiden yhteydessä ja koostuvat side-kudoksisesta stroomasta sekä yhteen pakkautu-neista, osin laajentuneista sappiteistä, joissa on usein retentoitunutta sappea (KUVA 2). Muutos-ten etiologiasta on melko vähän tutkimustietoa, ja niitä pidetään lähinnä paikallisina duktaali-sen levyn kehityshäiriöinä. Leesioita todetaan useammin muun muassa kys tisten munuais- ja maksatautien yhteydessä, ja  PKHD1-geenin mutaation on osoitettu olevan mahdollisesti joidenkin perinnöllisten muutosten taustalla. Muutoksissa on todettu myös LOH (loss-of- heterozygosity) -ilmiötä, mitä voidaan pitää viit-teenä ainakin preneoplastisesta luonteesta (4). Syöpäriski on pieni, mutta syövän esiastemuu-toksia eli dysplasiaa on osoitettu voivan kehittyä epiteeliin, ja on mahdollista, että osa maksan sisäisistä kolangiokarsinoomista voisi kehittyä tätä kautta (5). Muutosten suurin kliininen merkitys liittyy kuitenkin erotusdiagnostiik-kaan syöpäkasvaimista, lähinnä etäpesäkkeistä, jollaisiksi niitä voidaan luulla kuvantamistutki-muksissa ja leikkaustilanteissa, erityisesti jos ne sijaitsevat maksakapselin alla. Patologi törmää kyseiseen muutokseen usein jääleikkeenä syö-päkirurgisen toimenpiteen yhteydessä, jolloin sen erottaminen hyvin erilaistuneen adenokar-sinooman etäpesäkkeestä on tärkeää. Muutok-set eivät vaadi yleensä hoitoa tai seurantaa.Lasten hamartoomatLapsilla hamartoomat ovat harvinaisia, mikä jo itsessään viittaa epäsuorasti siihen, että muu-KUVA 1. Keuhkon rustoinen hamartooma (hemato­ksyliini­eosiinivärjäys, x 200)KUVA 2. von Meyenburgin kompleksi (hematoksylii­ni­eosiinivärjäys, x 400)KATSAUSM. Rönty519 Hamartoomatokset eivät välttämättä edusta kehityksenai-kaisia häiriöitä. Joitakin poikkeuk sia kuitenkin löytyy.Imeväisiän fibroottinen hamartooma (fib-rous hamartoma of infancy) on käytännössä yksinomaan alle kaksivuotiailla lapsilla esiin-tyvä harvinainen muutos, jota tavataan useam-min pojilla. Sen tyypillinen paikka on hartian ympäristön ihon alaiskudos. Kasvain koostuu rasvasta, sidekudoksesta sekä erilaistumatto-mien mesenkymaalisten solujen ryhmistä. Sen käyttäytyminen on yleensä hyvänlaatuista, ja hoidoksi riittää kirurginen poisto. Suurimmis-sa tapaussarjoissa on kuitenkin kuvattu yksit-täisiä pahanlaatuisiksi muuntuneita kasvaimia (4). Muutoksesta alettiin käyttää sen nykyistä nimeä 1960-luvulla, ja vaikka nykytietämyksen valossa on selvää, että kyseessä on neoplasia, ni-mitys on säilynyt samana. Kasvainten taustalta on melko hiljattain löytynyt EGFR-geenin ek-sonin 20 mutaatioita (6).Sydämen rabdomyooma, jota pidetään myös hamartoomana, on tavallisin (45–60 %) lasten sydämen primaari kasvain. Se on usein moniosainen ja koostuu poikkijuovaista lihasta muistuttavista kookkaista soluista. Kasvain on hyvänlaatuinen mutta voi aiheuttaa rytmihäi-riöitä tai kokonsa vuoksi virtausongelmia. Rab-domyooma liittyy usein perinnölliseen hamar-toomaoireyhtymään, tuberoosiskleroosiin.HamartoomaoireyhtymätTuberoosiskleroosi on harvinainen auto-somissa vallitsevasti periytyvä oireyhtymä, jon-ka aiheuttaa mutaatio joko kasvainsuppressori-geenissä TSC1 (hamartin) tai TSC2 (tuberin). Sen arvioitu esiintyvyys on noin 1–5/10 000 (7). Oireyhtymään liittyy kasvaimia ja raken-nehäiriöitä useissa elimissä, joista tavallisimpia ovat iho-, keskushermosto-, munuais-, keuhko- ja sydänmuutokset. Edellä mainitun sydämen rabdomyooman ohella tavallisimpia oireyh-tymään liittyviä kasvaimia ovat kasvojen ihon angiofibroomat ja munuaisten angiomyolipoo-mat. Keskushermostossa tavataan sekä kasvai-mia että rakenteellisia muutoksia (8).Cowdenin tauti on toinen harvinainen val-litsevasti periytyvä hamartoomaoireyhtymä, Ydinasiat 8 Hamartoomat ovat yleensä hyvänlaatui­sia kasvaimia, joita todetaan etupäässä sporadisina mutta myös oireyhtymiin liittyvinä. 8 Hamartoomissa todetaan samankaltaisia geneettisiä muutoksia kuin muissakin hyvänlaatuisissa kasvaimissa. 8 Yksittäiset hamartoomat eivät mahdol­lisen poiston jälkeen vaadi muita tutki­muksia tai seurantaa. 8 Hamartoomaoireyhtymiin liittyy usein suurentunut syöpäriski, minkä vuoksi potilaan seuranta on aiheellista mahdol­lisen perinnöllisyysneuvonnan lisäksi.jonka esiintyvyys on noin 1–9/100 000 (7,9). Sen aiheuttaa yleisimmin (25 %) ituratamutaa-tio PTEN (phosphatase and tensin homolog) -geenissä. PTEN on kasvainsuppressori, jonka inaktivaatio mutaatioiden kautta altistaa mo-nenlaisten kasvainten kehittymiselle. Cowde-nin tautia sairastavilla potilailla, joilla ei todeta PTEN-mutaatiota, voi oireyhtymän takana olla KLLN-geenin promoottorialueen metylaatio (30 %), ituratamuutokset SDHB-, SDHC- tai SDHD-geeneissä (10 %) tai ituratamutaatiot AKT1- ja PIK3CA-geeneissä (10 %). Cowde-nin tautiin liittyvät muun muassa ruuansulatus-kanavan, erityisesti paksusuolen, polyypit, joita pidetään luonteeltaan hamartomatoottisina. Kasvaimia todetaan myös ihossa, kilpirauha-sessa, keskushermostossa ja rintarauhasessa. Valtaosa muutoksista on luonteeltaan hyvänlaa-tuisia ja siten samantyyppisiä kuin paksusuolen polyypit, termiä hamartooma ei kuitenkaan yleensä käytetä esimerkiksi ihomuutoksista. Cowdenin tautiin liittyy myös suurentunut rintasyöpäriski (85 %:n elinaikainen riski), jo-ten kaikki muutokset eivät ole hyvänlaatuisia. PTEN-mutaa tiot ovat hyvin yleisiä myös oire-yhtymiin liittymättömissä, usein syöpäkasvai-missa (6).Peutz–Jeghersin oireyhtymän (7,10) ai-heutt aa vallitsevasti periytyvä mutaatio kas-520vainsuppressorigeenissä STK11. Oireyhtymään liittyvät ruuansulatuskanavan hamartomatoot-tiset polyypit ja huulten sekä suun limakalvon pigmentaatio, melanoosi. Polyyppien syöväksi kehittymisen riski on erittäin pieni mutta muun muassa rinta- ja keuhkosyöpäriski on merkittä-västi suurentunut, ja kaikkiaan riski sairastua syöpään on jopa 90 % (11).LopuksiHamartoomat muodostavat epäyhtenäisen kasvainryhmän, jolle on ominaista kasvainten koostuminen esiintymispaikkansa kudoskom-ponenteista ja yleensä hyvänlaatuinen käyttäy-tyminen. Niitä tavataan sekä yksittäisinä että oireyhtymiin liittyvinä. Muutosten taustalla on yleisimmin geneettinen muutos, joka saa aikaan kasvaimen muodostumisen mutta ei yleensä johda syöpäpiirteiden kehittymiseen. Hamartoomien kehittyminen syöväksi on har-vinaista, eikä sen mekanismeja tunneta tarkasti. Sporadisten hamartoomien kliininen merkitys on usein melko pieni ja liittyy niiden erotus-diagnostiikkaan syöpäkasvaimista. Tiettyjen hamartoomien, esimerkiksi ohutsuolen po-lyyppien, esiintyminen tai useampien elimien hamartoomat samalla potilaalla voivat viitata hamartoomaoireyhtymään. Tällöin mahdolli-sen perinnöllisen taudin selvittelyt voivat olla aiheelliset. Osaan oireyhtymistä liittyvän suu-rentuneen syöpäriskin vuoksi myös yksilölli-nen seuranta saattaa olla tarpeen. ■MIKKO RÖNTY, patologian erikoislääkäriHUSLABSIDONNAISUUDETKirjoittajalla ei ole sidonnaisuuksiaVASTUUTOIMITTAJATuomas MirttiSUMMARYHamartomaHamartomas are predominantly benign tumors that have been considered as a local tissue developmental malformation. However, genetic studies have shown that hamartomas often have chromosomal aberrations or mutations similar to those in other benign tumors. The distinction between tumor groups is thus blurred, but the term hamartoma remains in use. Hamartomas are found both sporadically and syndromically. The importance of sporadic changes is usually small, in most cases the most important thing is to distinguish them from malignant tumors. Hamartoma syndromes are rare hereditary diseases that involve hamartomas in several organs and usually have an increased risk of cancer.KIRJALLISUUTTA1. Ober WB. Selected items from the history of pathology: Eugen Albrecht, MD (1872­1908): hamartoma and choristoma. Am J Pathol 1978;91:606.2. Hess JL. Chromosomal translocations in benign tumors: the HMGI proteins. Am J Pathol 1998;109:251–61.3. Burt RW. Gastric fundic gland polyps. Gas­troenterology 2003;125:1462–9.4. Jain D, Ahrens W, Finkelstein S. Molecular evidence for the neoplastic potential of hepatic Von­Meyenburg complexes. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2010;18:166–71.5. Bhalla A, Mann SA, Chen S, ym. Histo­pathological evidence of neoplastic progression of von Meyenburg complex to intrahepatic cholangiocarcinoma. Hum Pathol 2017;67:217–24.6. Park JY, Cohen C, Lopez D, ym. EGFR Exon 20 Insertion/Duplication Mutations Char­acterize Fibrous Hamartoma of Infancy. Am J Surg Pathol 2016;40:1713–8.7. Orphanet. The portal for rare diseases and orphan drugs.  www.orpha.net/consor/cgi­bin/Disease.php?lng=EN.8. Al­Ibraheemi A, Martinez A, Weiss SW, ym. Fibrous hamartoma of infancy: a clinico­pathologic study of 145 cases, including 2 with sarcomatous features. Mod Pathol 2017;30:474–85.9. Yehia L, Eng C. 65 years of the double helix: one gene, many endocrine and metabolic syndromes: PTEN­opathies and precision medicine. Endocr Relat Cancer 2018;25:T121–40.10. Jelsig AM, Qvist N, Brusgaard K, ym. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis 2014;9:101.11. Schwartz RA, Fernández G, Kotulska K, ym. Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and management. J Am Acad Dermatol 2007;57:189–202.12. Apellaniz­Ruiz M, Segni M, Kettwig M, ym. Mesenchymal hamartoma of the liver and DICER1 syndrome. N Engl J Med 2019;380:1834–42. 13. Mason KA, Navaratnam A, Theodorako­poulou E, ym. Nasal Chondromesenchy­mal Hamartoma (NCMH): a systematic review of the literature with a new case report. J Otolaryngol Head Neck Surg 2015;44:28. 14. Leiter Herrán F, Restrepo CS, Alvarez Gómez DI, ym. Hamartomas from head to toe: an imaging overview. Br J Radiol 2017;90:20160607. 15. Blackburn PR, Milosevic D, Marek T, ym. PIK3CA mutations in lipomatosis of nerve with or without nerve territory overgrowth. Mod Pathol, julkaistu ver­kossa 3.9.2019. https://doi.org/10.1038/s41379­019­0354­1.KATSAUSM. Rönty

Hamartooma

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/327471/1/duo15440.pdf

Hamartooma

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto