Una serie de dihidropirimidinonas (tionas), dihidropiridinas y piridinas se obtuvieron empleando un heteropoliácido tipo Preyssler másico, H14[NaP5W29MoO110] (PW). Las reacciones se llevaron a cabo en condiciones libres de solvente a 80°C en tiempos de reacción cortos, obteniéndose buenos rendimientos en todos los casos estudiados. En particular, las piridinas se prepararon por medio de la apertura del anillo γ-pirona proveniente de la 3-formilcromona.Facultad de Ciencias Agrarias y Forestale

Pasquale, Gustavo Antonio

Romanelli, Gustavo Pablo

Ruiz, Diego Manuel

Sathicq, Ángel Gabriel

Souza, Andrea Ferreira de

Sánchez, Laura Mabel

SEDICI - Repositorio de la UNLP

                 Comunicaciones – Tecnología Química  
                 Investigación Joven Vol 2 (2) (2015) 
  
III Jornadas de Investigación del CINDECA – La Plata, 13-14 de octubre 2015                                                                               100 
 
HETEROPOLIÁCIDO TIPO PREYSSLER COMO CATALIZADOR EN LA PREPARACIÓN DE 
DIHIDROPIRIMIDINONAS (TIONAS), DIHIDROPIRIDINAS Y PIRIDINAS A PARTIR DE  
3-FORMILCROMONAS 
Laura Sanchez1, Gustavo Pasquale2, Angel Sathicq1, Diego Ruiz2, Andrea Ferreira de Souza3, Gustavo Romanelli1 
1 Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias Aplicadas ‘Dr. J. J. Ronco’ (CINDECA), Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas, 
UNLP-CCT- La Plata-CONICET. Calles 47 No 257, B1900AJK La Plata, Buenos Aires, Argentina. 
2 Centro de Investigación en Sanidad Vegetal (CISaV), Facultad de Ciencias Agrarias y Forestales, Universidad Nacional de La Plata. Calles 60 y 119 
s/n, B1904AAN La Plata, Buenos Aires, Argentina. 
3 Instituto de Química, Universidad Federal de Janeiro, Brasil. Avenida Aluizio da Silva 
lsanchez@mdp.edu.ar 
 
RESUMEN: Una serie de dihidropirimidinonas (tionas), dihidropiridinas y piridinas se obtuvieron empleando un heteropoliácido tipo 
Preyssler másico, H14[NaP5W29MoO110] (PW). Las reacciones se llevaron a cabo en condiciones libres de solvente a 80°C en tiempos de 
reacción cortos, obteniéndose buenos rendimientos en todos los casos estudiados. En particular, las piridinas se prepararon por medio de 
la apertura del anillo γ-pirona proveniente de la 3-formilcromona. 
 
PALABRAS CLAVE: Preyssler, 3-formilcromona, heterociclos nitrogenados. 
 
La síntesis de compuestos heterocíclicos es de suma importancia en la 
búsqueda de nuevas drogas con potencial actividad biológica. Las 
dihidropirimidinonas (DHPMs)/tionas, 1,4-dihidropiridinas (1,4-DHPs) y 
piridinas pueden actuar como agentes antibacterianos, antitumorales, 
antivirales y antiinflamatorios, entre sus muchas otras aplicaciones 
biológicas [1-14]. Los derivados de piridinas generalmente se preparan 
mediante reacciones de oxidación o de condensación. En el caso de las 
DHPMs/tionas y 1,4-DHPs, sus métodos sintéticos tradicionales incluyen 
el uso de reacciones multicomponente a partir de un aldehído, un 
compuesto 1,3-dicarbonílico y urea/tiourea o amoníaco, 
respectivamente. En un trabajo previo se emplearon 3-formilcromonas 
como aldehídos de partida con el fin de generar una variedad de 
estructuras por medio de la reacción de Hantzsch [15]. En dicha 
investigación se obtuvieron derivados de piridinas por apertura del anillo 
γ-pirona de la 3-formilcromona, en lugar de las 1,4-DHPs esperadas. La 
mencionada apertura del anillo γ-pirona de la 3-formilcromona es un 
hecho ya reportado [16] que también fue observado en 3-formilcromonas 
y sus derivados cuando aminas o anilinas C-nucleofílicas se emplearon 
como nucleófilos. 
En el presente trabajo se presenta la preparación de DHPMs/tionas, 1,4-
DHPs y piridinas empleando un heteropoliácido tipo Preyssler como 
catalizador másico tanto para reacciones multicomponente en 
condiciones libres de solvente (DHPMs/tionas y piridinas) como para 
llevar a cabo la etapa final de una serie de reacciones para la obtención de 
1,4-DHPs. Se adoptó una estrategia de preparación en etapas para esta 
última familia de heterociclos con la finalidad de evitar la mencionada 
apertura del anillo γ-pirona de la 3-formilcromona. Para ello se 
prepararon dos materiales de partida de acuerdo a procedimientos ya 
descriptos [15, 17]. En las Figuras 1 a 3 se presentan las tres vías de 
preparación empleadas.  
 
 
      1-6 
Figura 1. Reacción general para la condensación de Biginelli a partir de 3-
formilcromona como aldehído de partida.  
 
      7-11 
Figura 2. Última etapa en la obtención de 1,4-dihidropiridinas en varios pasos. 
 
      12-18 
Figura 3. Reacción general para la obtención de piridinas a partir de 3-
formilcromona como aldehído de partida.  
 
Para cada una de las preparaciones mencionadas se llevó a cabo una serie 
de ensayos de optimización de condiciones de reacción. Las condiciones 
óptimas halladas (detalladas en cada una de las Figuras 1 a 3) se 
emplearon para preparar seis variantes estructurales de DHPMs/tionas 
(Compuestos 1 a 6), cinco 1,4-DHPs diferentes (Compuestos 7 a 11) y 
siete compuestos pertenecientes a la familia de las piridinas (Compuestos 
12 a 18). Cada uno de los productos fue caracterizado mediante medición 
de su punto de fusión y análisis de sus espectros de resonancia magnética 
nuclear. Los resultados obtenidos se presentan en las Tablas 1 a 3.  
Comunicaciones – Tecnología Química - Investigación Joven 2 (2) (2015)  
 
L. Sanchez et al. / Inv. Jov. 2 (2) (2015), 100-101 - III Jornadas de Investigación del CINDECA – La Plata, 13-14 de octubre 2015                 101 
Tabla 1. Preparación de DHPMs con catalizador tipo Preyssler a partir de 3-
formilcromona como aldehído de partida. 
Compuesto R R1 R2 X Rend (%) 
1 H Me Et O 88 
2 H Me Et S 82 
3 H Ph Et O 80 
4 Me Me Et O 89 
5 Me Me Et S 85 
6 Me Ph Et O 81 
 
Tabla 2. Obtención de 1,4-DHPs mediante reacción de dos componentes con 
catalizador tipo Preyssler. 
Compuesto R R1 Rend (%) 
7 H Et 87 
8 Me Et 83 
9 H Me 86 
10 Me Me 80 
11 Cl Me 83 
 
Tabla 3. Preparación de piridinas con catalizador tipo Preyssler a partir de 3-
formilcromona como aldehído de partida. 
Compuesto R R1 R2 Rendimiento (%) 
12 H Me Et 90 
13 Me Me Et 88 
14 Cl Me Et 87 
15 H Me Me 90 
16 Me Me Me 91 
17 Cl Me Me 92 
18 H Ph Me 68 
El reuso del material catalítico bajo las condiciones óptimas de cada 
reacción fue evaluado, y se encontró que en los tres casos la actividad no 
se modifica significativamente luego de tres ciclos catalíticos.  
Se logró la preparación de tres familias de heterociclos nitrogenados 
(dihidropirimidinonas, dihidropiridinas y piridinas) de manera eficiente 
y bajo condiciones operacionales suaves y sencillas. El material catalítico 
empleado es no corrosivo, estable y reutilizable al menos en tres ciclos 
catalíticos.  
 
AGRADECIMIENTOS 
Los autores agradecen a la Universidad Nacional de La Plata (UNLP), 
CONICET y ANPyCT por el financiamiento obtenido.  
 
 
 
REFERENCIAS 
[1] L. M. Sanchez, H. J. Thomas, G. P. Romanelli, “Suitable multicomponent 
organic synthesis using heteropolycompounds as catalysts”, Mini Rev. 
Org. Chem. 12, 2015, 115-126. 
[2] C. O. Kappe, “Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine 
Synthesis. New Tricks from an Old Dog”. Acc. Chem. Res. 33, 2000, 879-
888.  
[3] C. O. Kappe, “100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis”. 
Tetrahedron, 49, 1993, 6937-6963.  
[4] C. O. Kappe, “Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-
type-a literature survey”. Eur. J. Med. Chem. 35, 2000, 1043-1052.  
[5] K. S. Atwal, B. N. Swanson, S. E. Unger, D. M. Floyed, S. Moreland, A. 
Hedberg, A. O’Reilly, “Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 3. 3- 
Carbamoyl-4-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic 
acid esters as orally effective antihypertensive agents”. J. Med. Chem. 34, 
1991, 806-811.  
[6] A. D. Patil, N. V. Kumar, W. C. Kokke, M. F. Bean, A. J. Freyer, C. De 
Brosse, S. Mai, A. Truneh, D. J. Faulkner, B. Carte, A. L. Breen, R. P. 
Hertzberg, R. K. Johnson, J. W. Westley, B. C. Potts, “Novel Alkaloids from 
the Sponge Batzella sp.: Inhibitors of HIV gp120-Human CD4 Binding”. J. 
Org. Chem. 60, 1995, 1182-1188.  
[7] B. B. Snider, J. Chen, A. D. Patil, A. Freyer, “Synthesis of the tricyclic 
portions of batzelladines A, B and D. Revision of the stereochemistry of 
batzelladines A and D”. Tetrahedron Lett. 37, 1996, 6977-6980.  
[8] B. Love, M. Goodman, K. Snader, R. Tedechi, E. Macko, “Hantzsch-type 
dihydropyridine hypotensive agents”. J. Med. Chem. 17, 1974, 956-965. 
[9] F. Bossert, H. Meyer, E. Wehinger, “4-Aryldihydropyridines, a new 
class of highly active calcium antagonists”. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20, 
1981, 762-769. 
[10] J. G. Breitenbucher, G. Figliozz, “Solid-phase synthesis of 4-aryl-1,4- 
dihydropyridines via de Hantzsch three component condensation.” 
Tetrahedron Lett. 41, 2000, 4311-4315. 
[11] S. Gullapalli, P. Ramarao, “L-type Ca+2 channel modulation by 
dihydropyridines potentiates-k-opioid receptor agonist induced acute 
analgesia and inhibits development of tolerance in rats”. 
Neuropharmacology 42, 2002, 467-475. 
[12] G. H. Henry, “De novo synthesis of substituted pyridines”. 
Tetrahedron 60, 2004, 6043-6061.  
[13] S. Bahekar, S. Devanand, “Synthesis and anti-inflammatory activity of 
1,4-dihydropyridines”. Acta Pharam. (Zagreb) A 4, 2002, 281-287. 
[14] B. Vacher, B. Bonnaud, P. Funes, N. Jubault, W. Koek, M. B. Assie, C. 
Cosi, M. Kleven, “Novel Derivatives of 2-Pyridinemethylamine as 
Selective, Potent, and Orally Active Agonists at 5-HT1A Receptors”. J. Med. 
Chem. 42, 1999, 1648-1660.  
[15] L. M. Sanchez, A. Sathicq, J. Jios, G. Baronetti, H. Thomas, G. P. 
Romanelli, “Solvent-free synthesis of functionalized pyridine derivatives 
using Wells-Dawson heteropolyacid as catalyst”. Tetrahedron Lett. 52, 
2011, 4412-4416. 
[16] I. Bassoude, S. Berteina-Raboin, J. M. Leger, C. Jarry, E. M. Essassi, G. 
Guillaumet, “One-step reaction leading to new pyrazolo[1,5-
a]pyrimidines by condensation of 2-pyrone with 5(3)-amino-3(5)-
arylpyrazoles”. Tetrahedron 67, 2011, 2279-2286. 
[17] G. Haas, J. L. Stanton, A. Von Sprecher, P. Wenk, “The synthesis of 
pyridine derivatives from 3-formylchromone”. J. Heterocycl. Chem. 18, 
1981, 607–612. 


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Heteropoliácido tipo Preyssler como catalizador en la preparación de dihidropirimidinonas (tionas), dihidropiridinas y piridinas a partir de 3-formilcromonas

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                 Comunicaciones – Tecnología Química                   Investigación Joven Vol 2 (2) (2015)   III Jornadas de Investigación del CINDECA – La Plata, 13-14 de octubre 2015                                                                               100  HETEROPOLIÁCIDO TIPO PREYSSLER COMO CATALIZADOR EN LA PREPARACIÓN DE DIHIDROPIRIMIDINONAS (TIONAS), DIHIDROPIRIDINAS Y PIRIDINAS A PARTIR DE  3-FORMILCROMONAS Laura Sanchez1, Gustavo Pasquale2, Angel Sathicq1, Diego Ruiz2, Andrea Ferreira de Souza3, Gustavo Romanelli1 1 Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias Aplicadas ‘Dr. J. J. Ronco’ (CINDECA), Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas, UNLP-CCT- La Plata-CONICET. Calles 47 No 257, B1900AJK La Plata, Buenos Aires, Argentina. 2 Centro de Investigación en Sanidad Vegetal (CISaV), Facultad de Ciencias Agrarias y Forestales, Universidad Nacional de La Plata. Calles 60 y 119 s/n, B1904AAN La Plata, Buenos Aires, Argentina. 3 Instituto de Química, Universidad Federal de Janeiro, Brasil. Avenida Aluizio da Silva lsanchez@mdp.edu.ar  RESUMEN: Una serie de dihidropirimidinonas (tionas), dihidropiridinas y piridinas se obtuvieron empleando un heteropoliácido tipo Preyssler másico, H14[NaP5W29MoO110] (PW). Las reacciones se llevaron a cabo en condiciones libres de solvente a 80°C en tiempos de reacción cortos, obteniéndose buenos rendimientos en todos los casos estudiados. En particular, las piridinas se prepararon por medio de la apertura del anillo γ-pirona proveniente de la 3-formilcromona.  PALABRAS CLAVE: Preyssler, 3-formilcromona, heterociclos nitrogenados.  La síntesis de compuestos heterocíclicos es de suma importancia en la búsqueda de nuevas drogas con potencial actividad biológica. Las dihidropirimidinonas (DHPMs)/tionas, 1,4-dihidropiridinas (1,4-DHPs) y piridinas pueden actuar como agentes antibacterianos, antitumorales, antivirales y antiinflamatorios, entre sus muchas otras aplicaciones biológicas [1-14]. Los derivados de piridinas generalmente se preparan mediante reacciones de oxidación o de condensación. En el caso de las DHPMs/tionas y 1,4-DHPs, sus métodos sintéticos tradicionales incluyen el uso de reacciones multicomponente a partir de un aldehído, un compuesto 1,3-dicarbonílico y urea/tiourea o amoníaco, respectivamente. En un trabajo previo se emplearon 3-formilcromonas como aldehídos de partida con el fin de generar una variedad de estructuras por medio de la reacción de Hantzsch [15]. En dicha investigación se obtuvieron derivados de piridinas por apertura del anillo γ-pirona de la 3-formilcromona, en lugar de las 1,4-DHPs esperadas. La mencionada apertura del anillo γ-pirona de la 3-formilcromona es un hecho ya reportado [16] que también fue observado en 3-formilcromonas y sus derivados cuando aminas o anilinas C-nucleofílicas se emplearon como nucleófilos. En el presente trabajo se presenta la preparación de DHPMs/tionas, 1,4-DHPs y piridinas empleando un heteropoliácido tipo Preyssler como catalizador másico tanto para reacciones multicomponente en condiciones libres de solvente (DHPMs/tionas y piridinas) como para llevar a cabo la etapa final de una serie de reacciones para la obtención de 1,4-DHPs. Se adoptó una estrategia de preparación en etapas para esta última familia de heterociclos con la finalidad de evitar la mencionada apertura del anillo γ-pirona de la 3-formilcromona. Para ello se prepararon dos materiales de partida de acuerdo a procedimientos ya descriptos [15, 17]. En las Figuras 1 a 3 se presentan las tres vías de preparación empleadas.          1-6 Figura 1. Reacción general para la condensación de Biginelli a partir de 3-formilcromona como aldehído de partida.         7-11 Figura 2. Última etapa en la obtención de 1,4-dihidropiridinas en varios pasos.        12-18 Figura 3. Reacción general para la obtención de piridinas a partir de 3-formilcromona como aldehído de partida.   Para cada una de las preparaciones mencionadas se llevó a cabo una serie de ensayos de optimización de condiciones de reacción. Las condiciones óptimas halladas (detalladas en cada una de las Figuras 1 a 3) se emplearon para preparar seis variantes estructurales de DHPMs/tionas (Compuestos 1 a 6), cinco 1,4-DHPs diferentes (Compuestos 7 a 11) y siete compuestos pertenecientes a la familia de las piridinas (Compuestos 12 a 18). Cada uno de los productos fue caracterizado mediante medición de su punto de fusión y análisis de sus espectros de resonancia magnética nuclear. Los resultados obtenidos se presentan en las Tablas 1 a 3.  Comunicaciones – Tecnología Química - Investigación Joven 2 (2) (2015)   L. Sanchez et al. / Inv. Jov. 2 (2) (2015), 100-101 - III Jornadas de Investigación del CINDECA – La Plata, 13-14 de octubre 2015                 101 Tabla 1. Preparación de DHPMs con catalizador tipo Preyssler a partir de 3-formilcromona como aldehído de partida. Compuesto R R1 R2 X Rend (%) 1 H Me Et O 88 2 H Me Et S 82 3 H Ph Et O 80 4 Me Me Et O 89 5 Me Me Et S 85 6 Me Ph Et O 81  Tabla 2. Obtención de 1,4-DHPs mediante reacción de dos componentes con catalizador tipo Preyssler. Compuesto R R1 Rend (%) 7 H Et 87 8 Me Et 83 9 H Me 86 10 Me Me 80 11 Cl Me 83  Tabla 3. Preparación de piridinas con catalizador tipo Preyssler a partir de 3-formilcromona como aldehído de partida. Compuesto R R1 R2 Rendimiento (%) 12 H Me Et 90 13 Me Me Et 88 14 Cl Me Et 87 15 H Me Me 90 16 Me Me Me 91 17 Cl Me Me 92 18 H Ph Me 68 El reuso del material catalítico bajo las condiciones óptimas de cada reacción fue evaluado, y se encontró que en los tres casos la actividad no se modifica significativamente luego de tres ciclos catalíticos.  Se logró la preparación de tres familias de heterociclos nitrogenados (dihidropirimidinonas, dihidropiridinas y piridinas) de manera eficiente y bajo condiciones operacionales suaves y sencillas. El material catalítico empleado es no corrosivo, estable y reutilizable al menos en tres ciclos catalíticos.   AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a la Universidad Nacional de La Plata (UNLP), CONICET y ANPyCT por el financiamiento obtenido.     REFERENCIAS [1] L. M. Sanchez, H. J. Thomas, G. P. Romanelli, “Suitable multicomponent organic synthesis using heteropolycompounds as catalysts”, Mini Rev. Org. Chem. 12, 2015, 115-126. [2] C. O. Kappe, “Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog”. Acc. Chem. Res. 33, 2000, 879-888.  [3] C. O. Kappe, “100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis”. Tetrahedron, 49, 1993, 6937-6963.  [4] C. O. Kappe, “Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type-a literature survey”. Eur. J. Med. Chem. 35, 2000, 1043-1052.  [5] K. S. Atwal, B. N. Swanson, S. E. Unger, D. M. Floyed, S. Moreland, A. Hedberg, A. O’Reilly, “Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 3. 3- Carbamoyl-4-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic acid esters as orally effective antihypertensive agents”. J. Med. Chem. 34, 1991, 806-811.  [6] A. D. Patil, N. V. Kumar, W. C. Kokke, M. F. Bean, A. J. Freyer, C. De Brosse, S. Mai, A. Truneh, D. J. Faulkner, B. Carte, A. L. Breen, R. P. Hertzberg, R. K. Johnson, J. W. Westley, B. C. Potts, “Novel Alkaloids from the Sponge Batzella sp.: Inhibitors of HIV gp120-Human CD4 Binding”. J. Org. Chem. 60, 1995, 1182-1188.  [7] B. B. Snider, J. Chen, A. D. Patil, A. Freyer, “Synthesis of the tricyclic portions of batzelladines A, B and D. Revision of the stereochemistry of batzelladines A and D”. Tetrahedron Lett. 37, 1996, 6977-6980.  [8] B. Love, M. Goodman, K. Snader, R. Tedechi, E. Macko, “Hantzsch-type dihydropyridine hypotensive agents”. J. Med. Chem. 17, 1974, 956-965. [9] F. Bossert, H. Meyer, E. Wehinger, “4-Aryldihydropyridines, a new class of highly active calcium antagonists”. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20, 1981, 762-769. [10] J. G. Breitenbucher, G. Figliozz, “Solid-phase synthesis of 4-aryl-1,4- dihydropyridines via de Hantzsch three component condensation.” Tetrahedron Lett. 41, 2000, 4311-4315. [11] S. Gullapalli, P. Ramarao, “L-type Ca+2 channel modulation by dihydropyridines potentiates-k-opioid receptor agonist induced acute analgesia and inhibits development of tolerance in rats”. Neuropharmacology 42, 2002, 467-475. [12] G. H. Henry, “De novo synthesis of substituted pyridines”. Tetrahedron 60, 2004, 6043-6061.  [13] S. Bahekar, S. Devanand, “Synthesis and anti-inflammatory activity of 1,4-dihydropyridines”. Acta Pharam. (Zagreb) A 4, 2002, 281-287. [14] B. Vacher, B. Bonnaud, P. Funes, N. Jubault, W. Koek, M. B. Assie, C. Cosi, M. Kleven, “Novel Derivatives of 2-Pyridinemethylamine as Selective, Potent, and Orally Active Agonists at 5-HT1A Receptors”. J. Med. Chem. 42, 1999, 1648-1660.  [15] L. M. Sanchez, A. Sathicq, J. Jios, G. Baronetti, H. Thomas, G. P. Romanelli, “Solvent-free synthesis of functionalized pyridine derivatives using Wells-Dawson heteropolyacid as catalyst”. Tetrahedron Lett. 52, 2011, 4412-4416. [16] I. Bassoude, S. Berteina-Raboin, J. M. Leger, C. Jarry, E. M. Essassi, G. Guillaumet, “One-step reaction leading to new pyrazolo[1,5-a]pyrimidines by condensation of 2-pyrone with 5(3)-amino-3(5)-arylpyrazoles”. Tetrahedron 67, 2011, 2279-2286. [17] G. Haas, J. L. Stanton, A. Von Sprecher, P. Wenk, “The synthesis of pyridine derivatives from 3-formylchromone”. J. Heterocycl. Chem. 18, 1981, 607–612. 

http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/51268/Documento_completo.pdf?sequence=1

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