Rodrigues, B

Unidade Local de Saúde Amadora / Sintra

Anemia na  Doença Renal Crónica  Bruno Rodrigues Serviço Nefrologia, Hospital Fernando Fonseca, EPE Motivo da escolha do tema  Anemia é uma complicação frequente da DRC  Contribui para a redução da qualidade de vida dos doentes  Encontra-se relacionada com “outcomes” clínicos adversos (pe. CV)   Antes da era da rHuEPO ou epoetina – doentes expostos a elevado número de transfusões – Sobrecarga de ferro, exposição a infecções, sensibilização HLA.   Advento da epoetina nos anos 80´, permitiu a correcção da anemia, porém a estratégia óptima de tratamento ainda não se encontra estabelecida   São frequentes os pedidos de observação em consulta interna e externa por anemia em doentes com DRC.     Epidemiologia  Aumento progressivo da incidência e gravidade da anemia, com o declínio da TFG.   % Perspectiva Histórica  1836  - Richard Bright – Identifica a anemia como uma complicação de DRC.   Pai da Nefrologia  Doença de Bright          1977 – Miyake – identifica e purifica a eritropetina.  Perspectiva Histórica  Anos 80 – Dr. Eschbach  Liderou ensaio clínico da Epogen (Epoetina alfa)  Em 1987 – comprovaram eficácia Epogen na correcção anemia  Em 1989 – FDA aprovou o seu uso     Anemia da DRC  Anemia normocítica, normocrómica  Sem outras citopénias   Diminuição da produção de eritrócitos  factor mais importante!  Redução da semi-vida dos eritrócitos – relacionada com a urémia   Anemia da DRC Diagnóstico  Definição de Anemia da DRC (KDIGO/WHO):  Presença Hb <13g/dL ♂; <12g/dL ♀ – em DRC, diagnóstico exclusão.  Excluir ferropénia, deficit ácido fólico, vitamina B12, perdas, fármacos, outras patologias mielosupressoras.    A anemia deverá estar de acordo com gravidade da DRC   Valores de definição do diagnóstico de Anemia DRC ≠ valores alvo e indicação para tratamento   Doseamento de Epoetina sérico – sem interesse! O deficit de EPO é relativo e não absoluto; Para um determinado valor de Hb vamos encontrar diversas concentrações de EPO, sem correlação com os valores habituais de EPO no adulto saudável.   Clínica  Na fase pré-EPO (início dos anos 80) – valores médios de Hb – entre 6 e 7g/dL.   Fase rHuEPO valores médios entre 11 e 12 g/dL.    Correcção da anemia permitiu:  Melhorar sintomas tradicionalmente atribuídos à Urémia  Melhorar performance cardiovascular  Clínica Tratar os doentes, mas como? Ferro Eritropoetina Tratar os doentes, mas como? - Ferro Ferro – 1ª Linha Tratamento Optimizar depósitos antes de iniciar EPO Objectivos: • Ferritina sérica > 200 ug/L • Sat. Transferrina > 20% • Rever terapêutica se > 500ug/L, suspender se > 800 ug/L.   Tratar os doentes, mas como? - Ferro Ferro – Oral vs Endovenoso Oral – menos eficaz Causas: • Má absorção intestinal • Adesão terapêutica – EA gastrointestinais  Tratar os doentes, mas como? - Ferro Tratar os doentes, mas como? - Ferro Tratar os doentes, mas como? - Ferro Tratar os doentes, mas como? - Ferro DRC estadio 3-5; DP e Tx: • 1º Ferro oral • 2ª Ferro EV  DRC 5d – HD • Ferro EV no tratamento de HD Preocupações Ferro EV:  • Reações alérgicas • Ateroesclerose, inflamação e risco CV? • Hemosiderose secundária • Inflamação e peroxidação lipidica   Tratar os doentes, mas como? - Ferro É mesmo necessário preencher depósitos? Sobrecarga de ferro iatrogénica na DRC      RMN DRC 5 na indução da HD e 12 M   Biopsia hepática e mielograma em doentes em HD falecidos no HFF   Tratar os doentes, mas como? - Ferro Monitorização  Ferritina • Marcador mais utilizado • Parâmetro de fase aguda • Reflete sobretudo os depósitos  TSAT • Melhor indicador de ferro disponível    Necessidade de novos marcadores?  • Conteúdo de Hb dos reticulócitos • % Reticulócitos hipocrómicos • Receptores de transferrina solúveis • Hepcidina  Tratar os doentes, mas como? Ferro Eritropoetina Tratar os doentes, mas como? - Epoetinas Agentes estimuladores da eritropoiese Tal como a EPO endógena a rHuEPO é constituída por 165 aa.   As diferenças entre as várias EPOs são devidas ao padrão de glicosilação, que lhes confere semi-vidas diferentes.   Epoetina alfa e EPO beta – percussoras, diferentes excipientes; EPO alfa – aplasia eritrocitária pura. (Semi-vida  6 a 8 horas) Darbepoetina  - 2ª geração; (Semi-vida 26 horas) Mircera – 3ª geração; (Semi-Vida 130 horas) Podem ser administradas SC ou EV. (Epoetina alfa e beta administração SC redução de 25% da dose necessária, para atingir mesmo valor de Hb, se administradas EV).  Dose de EPO inter individual é altamente variável  As doses de EPO administradas são claramente supra-fisiológicas  Anemia doença renal misto:  Anemia por deficit de EPO  Anemia por inibidores urémicos da eritropoiese (por identificar, mas dialise melhor a resposta)  Anemia da doença crónica – mediada por citoquinas pro-inflamatórias – Hepcidina       Tratar os doentes, mas como? - Epoetinas Tratamento - Epoetinas  Doses variam imenso e requerem ajuste caso a caso:   Janeiro Fevereiro Março Abril Maio Junho Julho Agosto Setembro Outubro Novembro Dezembro 11,1 11,4 12,1 12,5 10,9 I I 9,7 11,5 13,1 10,8 11,2 500+500 500+500 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 0 500+500 8,9 9,4 9,8 9,8 9,9 9,9 10 10,2 10,9 10,9 10,5 10,4 500 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 3000 1x 3000 1x 3000 1x 3000 1x 3000 1x 3000 1x 3000 1x 11,1 10,3 9,8 9,4 9,2 9,1 8,1 I 8,5 10 9,5 10,3 5000 2x 5000 2x 5000 2x 5000 2x 4000 3x 4000 3x 5000 3x   5000 3x 5000 3x 5000 3x 6000 3x 9,1 10,1 10,4 I 7,6 8,9 10,7 9,8 11 12,4 12,4 I 0 500 2x 1000 1x 1000 1x 2000 1x 2000 3x>1x 2000 2x 2000 1x 3000 1x 3000 1x 2000 1x 2000 1x 10,9 11 9,9 10,8 9,9 10,5 11,5 12,2 12,2 12,4 11,3 11 0 0 0 Ferro 0 Ferro Ferro Ferro 0 0 0 0 9,6 10,2 10,5 11,3 10,7 11 10,5 10,3 10,1 10,6 9,7 10,5 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 2000 1x 12,1 12,3 12,5 12,2 11,2 11,2 10,7 10,8 10,9 10,3 9,9 10,6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ferro 50 11,3 12 11,8 12,7 11 10,8 11,2 11,2 12,3 11,5 10,6 11 4000+4000 4000+4000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 4000+3000 11 11 10,5 10,8 10,4 10,8 12,2 12 12,2 11,9 11 11,1 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x 3000 2x Epoetinas – tratamento perfeito? Tratamento - Epoetinas  Efeitos adversos dos estimuladores da eritropoiese   Clássicos: Hipertensão Eventos tromboembólicos Trombose do acesso vascular   Questões: Trata-se de um efeito do fármaco ou da [Hb]? Efeito trombogénico vascular e promotor do crescimento tumoral? Tratamento - Epoetinas  Correcção da anemia melhora a qualidade de vida e outcomes clínicos?   Qual o objectivo terapêutico?  Normalização do hemograma?  Quanto mais melhor? Tratar os doentes, mas como? Diagnóstico (<13) ≠ Indicação para tratamento (<10) ≠ Alvo do tratamento (10-12) Tratamento Conclusão transversal a todos os estudos    INDEPENDENTEMENTE DO VALOR DE HB ATINGIDO, AS ALTAS DOSES DE EPOETINA ESTÃO ASSOCIADAS A MAIOR RISCO CV    EFEITO DIRECTO DA EPOETINA ?  EFEITO DOS INIBIDORES DA ERITROPOIESE ?  Alternativas às Epoetinas? Alternativas às Epoetinas? Hypoxia Inducible trasncrition factors (HIFs)  Alterações subtis no conteúdo de oxigénio, derivadas de:  Anemia  Altitude  Conduzem a activação de um sistema de expressão de genes dependentes de oxigénio   Central a este processo encontra-se uma família de genes  Hypoxia-inducible transcription factors HIFs    Estes factores de transcrição induzidos pela hipoxia, são constituídos por duas sub-unidades  Sub-unidade α – regulada pelo oxigénio  Sub-unidade β - constitucional    A produção de HIF 1 e HIF 2 é independente do oxigénio  Porém a sua degradação é dependente do oxigénio intracelular  A hidroxilação do HIF-α, determina a inactivação proteossómica do HIF e consequentemente da sua actividade transcripcional.   Para que a reacção de hidroxilação ocorra é necessário oxigénio como substrato.   Neste momento já foram identificados > 100 genes alvo do HIF 1 e 2.   Hypoxia Inducible trasncrition factors (HIFs) Alternativas às Epoetinas? Alternativas às Epoetinas? Inibidores da Prolyl Hidroxilase ou Estabilizadores do HIF   Actualmente 3 fármacos em estudo Fase II e III (GSK; Bayer; Fibrogen) Mesmo princípio de acção Estabilizadores do HIF Potenciais Vantagens   - Agentes orais - Capacidade de modular diversos genes envolvidos na eritropoiese (receptor eritropoetina, transferrina, recep. transf., ferroportina…)  Potenciais Desvantagens   - Hepatotoxicidade? - Aumento da transcrição de centenas de genes, nomeadamente relacionados com regulação da glicose e angiogénese (pe. VEGF).   Daprodustat – GSK – fase III Mensagens a reter 1. Anemia da DRC é uma complicação comum e tratável da DRC 2. A sua correção melhora a qualidade de vida e alguns outcomes clínicos, nomeadamente CV.  3. O tratamento actual apresenta duas vertentes: Ferro e Epoetinas 4. Objectivos tratamento:   Ferritina 150-500 ug/L (800 ug/L?); TSAT>20%;  Hemoglobina – 10 e 12g/dL. Target, 11g/dL.  5. Valores mais elevados associados a eventos CV.  6. Existem novos fármacos em estudo, eficácia e efeitos colaterais? 

Anemia na goença renal crónica

http://repositorio.hff.min-saude.pt/bitstream/10400.10/1800/1/Anemia%20na%20DRC.pdf

Anemia na goença renal crónica

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