論文内容要旨学位取得大学:山形大学 ; 報告番号:医博乙第553号 ; 学位の種類: 論文 ; 学位の種別:博士(医学

小田切  徹州

Yamagata University Academic Repository

学位論文内容要旨
論文題目
Cardiac Ion Channel Gene Mutations in Sudden Infant Death Syndrome 
(乳幼児突然死症候群:における心筋細胞イオンチャネル遺伝子異常)
指導(紹介)教授: 早坂清
申請者氏名. 小田切徹州
[内容要旨]
[緒言]乳幼児突然死症候群(SIDS)は，それまでの健康状態および既往歴からその死亡
が予測できず，しかも死亡状況調査および解剖検査によってもその原因が同定されない，
原則として 1歳未満の児に突然の死をもたらした症候群である 従来，リスク因子と
して妊婦および養育者の喫煙，非母乳保育，うつぶせ寝などが挙げられており，世界各
国でこれらのリスクを軽減する運動が展開され大きな成果を挙げてし、る.しかし今なお
日本での発症頻度はおおよそ出生 5，000人に 1人企推定されており，乳児期死亡原因の
第 3位をしめている.原因に関しては，睡眠に随伴した覚醒反応の低下を含めた脳機能
の異常，先天性代謝異常症の存在，感染症，慢性の低酸素症の存在など環境因子と遺伝
的素因の関与が考えられているが，未だ解明に至らず，国内外でその原因究明と予防法
の確立にむけた研究がなされている.
[目的JSIDSの日本人犠牲者の剖検組織を用いて，遺伝性不整脈である QT延長症候
群や Brugada症候群の主要原因遺伝子を調べ，本症候群との関係と関与の程度を明ら
かにする.
[対象・方法JQT延長症候群や Brugada症候群の主要原因遺伝子 KCNQ1，KCNH2， 
SCN5Aについて， SIDSの42例を対象として検索した.ゲノム DNAを組織標本から
抽出し，各遺伝子の翻訳領域とイントロンーエクソン境界部位を PCR法で増幅後，
DHPLC法により遺伝子異常の有無をスクリーニングした変異が示唆された DNA断
片については，その塩基配列を決定した. cDNAやcRNAを用いて，カエルの卵細胞
やH甫乳動物細胞における発現系を確立し，電気生理学的特性を調べた
[結果J4症例(9.5%)に5つの遺伝子異常を検出した.遺伝子異常の内訳は，KCNQl 
変異 1例(K598R:C末)， KCNH2変異 1例(T895M:C末)， SCN5A変異 3例(F532C:
IS6-IIS1， G1084S: IIS6-IIIS1， F1705S: IVS5-S6， 1例は KClv瓦g変異を伴う)であった.
これら 5つの変異のうち，SCN5A-F1705Sおよび KCNH2-T895Mの変異イオンチャ
ネルにおいて正常イオンチャネルと有意に異なる電気生理学的特性が確認された
[考察JSIDSの病態として，少なくとも一部には不整脈が関与していると考えられた.
殆どの変異は保存された配列や機能的に重要と考えられるドメインに変異を起こして
おり， 150人の正常対照に認められなかったことからも，検出した全ての変異が SIDS
に関与している可能性がある.また，これらの機能解析は必ずしも生体内における機能
を反映していないと考えられた.
[結語JSIDSの約 10%は，不整脈との関係が強く考えられた.多因子の関与が疑われ
る木症候群の病態解明には多角的なアフ。ローチから得られる知見の蓄積が必要である
(1， 200字以内)
平成 21年2月 2日
山形大学大学院医学研究科長殿
学位論文審査結果報告書
申請者氏名. 小田切徹州
論文題目.
Cardiac 10n Channel Gene Mutations in Sudden 1nfant Death Syndrome 
(乳幼児突然死症候群における心筋細na-1オンチャネノレ遺伝子異常)
論文審査員: 主審査委員久保田 功(題き)
高リ審査委員後藤薫 1暢
副審査委員倉智博久郁金九
審査終了日;平成 21年 1月 28日 一
[論文審査結果要旨 I
乳幼児突然死症候群 (SIDS)とは原則として 1歳未満の児に予測不能かっ原因不明の
突然死をもたらす症候群をいう.日本での発症頻度は出生 4，000人に 1人と推定されて
おり，乳児期死因の第3位を占めている，一方QT延長症候群 (LQTS) とは心筋細胞イ
オンチャネノレ遺伝子異常のため，心電図 QT間隔が延長し，小児期以降に致死性不整脈
を発症するものである.SIDSの原因に環境因子や遺伝的素因が関与すると推測されて
いたが，近年ノルウェーにおいて SIDS犠牲者 182名のうち 9.5%にLQTSに関与する遺
伝子異常が存在したとの報告がなされた.
本研究では SIDSの日本人犠牲者 42例を対象として LQTSの主要原因遺伝子である
xα匂'1(緩徐活性化遅延整流rチャネノレ)， KC耳1J12(急速活性化遅延整流rチャネノレ)並
びに SQV5A(Na'チャネル)の遺伝子異常について検索した.その結果4例(日.5%) に
5つの遺伝子異常が検出された [Case1 (KCNQ1-K598R')， Case 2 (KCNH2-T895M争及び
SCN5A-G1084S')， Case 3 (SCN5A-F1705S')， Case 4 (SCN5A-F532C)]. 乙れらは正常対照
群 150例には認められなかった *印の4つは新規に発見された異常であり， Case 4に
認められた SCN5A-F532Cはすでに成人の不整脈患者において報告されていた.いずれの
変異も高度に保存された配列 (SCN5A-G1 084を除く)や機能的に重要と考えられるドメ
インに変異を来していた.異常遺伝子を培養細胞に発現させたととろ Ko.m2-T895M， 
SCN5A-G1084S及びSCN5A-F1705Sにおいてチャネル特性に有意な変化が認められた.
本論文は日本人においても国外の報告同様に SIDSの約 10%に心筋イオンチャネル遺
伝子異常を有することを初めて明らかにしたものであり，本邦の SIDSの病態解明に寄
与するところが極めて大きいと考えられる.研究方法も適切であり学問的貢献度は高く，
本審査会は学位論文に値するものと結論した。


ニュウヨウジ トツゼンシ ショウコウグン ニ オケル シンキン サイボウ イオン チャンネル イデンシ イジョウ

学位論文(Thesis)論文内容要旨学位取得大学:山形大学 ; 報告番号:医博乙第553号 ; 学位の種類: 論文 ; 学位の種別:博士(医学)thesi

小田切,  徹州

学位論文内容要旨論文題目Cardiac Ion Channel Gene Mutations in Sudden Infant Death Syndrome (乳幼児突然死症候群:における心筋細胞イオンチャネル遺伝子異常)指導(紹介)教授: 早坂清申請者氏名. 小田切徹州[内容要旨][緒言]乳幼児突然死症候群(SIDS)は，それまでの健康状態および既往歴からその死亡が予測できず，しかも死亡状況調査および解剖検査によってもその原因が同定されない，原則として 1歳未満の児に突然の死をもたらした症候群である 従来，リスク因子として妊婦および養育者の喫煙，非母乳保育，うつぶせ寝などが挙げられており，世界各国でこれらのリスクを軽減する運動が展開され大きな成果を挙げてし、る.しかし今なお日本での発症頻度はおおよそ出生5，000人に 1人企推定されており，乳児期死亡原因の第3位をしめている.原因に関しては，睡眠に随伴した覚醒反応の低下を含めた脳機能の異常，先天性代謝異常症の存在，感染症，慢性の低酸素症の存在など環境因子と遺伝的素因の関与が考えられているが，未だ解明に至らず，国内外でその原因究明と予防法の確立にむけた研究がなされている.[目的JSIDSの日本人犠牲者の剖検組織を用いて，遺伝性不整脈である QT延長症候群や Brugada症候群の主要原因遺伝子を調べ，本症候群との関係と関与の程度を明らかにする.[対象・方法JQT延長症候群やBrugada症候群の主要原因遺伝子KCNQ1，KCNH2， SCN5Aについて， SIDSの42例を対象として検索した.ゲノム DNAを組織標本から抽出し，各遺伝子の翻訳領域とイントロンーエクソン境界部位を PCR法で増幅後，DHPLC法により遺伝子異常の有無をスクリーニングした変異が示唆された DNA断片については，その塩基配列を決定した. cDNAやcRNAを用いて，カエルの卵細胞やH甫乳動物細胞における発現系を確立し，電気生理学的特性を調べた[結果J4症例(9.5%)に5つの遺伝子異常を検出した.遺伝子異常の内訳は，KCNQl 変異 1例(K598R:C末)， KCNH2変異 1例(T895M:C末)， SCN5A変異3例(F532C:IS6-IIS1， G1084S: IIS6-IIIS1， F1705S: IVS5-S6， 1例はKClv瓦g変異を伴う)であった.これら 5つの変異のうち，SCN5A-F1705SおよびKCNH2-T895Mの変異イオンチャネルにおいて正常イオンチャネルと有意に異なる電気生理学的特性が確認された[考察JSIDSの病態として，少なくとも一部には不整脈が関与していると考えられた.殆どの変異は保存された配列や機能的に重要と考えられるドメインに変異を起こしており， 150人の正常対照に認められなかったことからも，検出した全ての変異が SIDSに関与している可能性がある.また，これらの機能解析は必ずしも生体内における機能を反映していないと考えられた.[結語JSIDSの約 10%は，不整脈との関係が強く考えられた.多因子の関与が疑われる木症候群の病態解明には多角的なアフ。ローチから得られる知見の蓄積が必要である(1， 200字以内)平成 21年2月2日山形大学大学院医学研究科長殿学位論文審査結果報告書申請者氏名. 小田切徹州論文題目.Cardiac 10n Channel Gene Mutations in Sudden 1nfant Death Syndrome (乳幼児突然死症候群における心筋細na-1オンチャネノレ遺伝子異常)論文審査員: 主審査委員久保田 功(題き)高リ審査委員後藤薫 1暢副審査委員倉智博久郁金九審査終了日;平成 21年 1月 28日 一[論文審査結果要旨 I乳幼児突然死症候群 (SIDS)とは原則として 1歳未満の児に予測不能かっ原因不明の突然死をもたらす症候群をいう.日本での発症頻度は出生4，000人に 1人と推定されており，乳児期死因の第3位を占めている，一方QT延長症候群 (LQTS) とは心筋細胞イオンチャネノレ遺伝子異常のため，心電図 QT間隔が延長し，小児期以降に致死性不整脈を発症するものである.SIDSの原因に環境因子や遺伝的素因が関与すると推測されていたが，近年ノルウェーにおいて SIDS犠牲者 182名のうち 9.5%にLQTSに関与する遺伝子異常が存在したとの報告がなされた.本研究では SIDSの日本人犠牲者42例を対象として LQTSの主要原因遺伝子であるxα匂'1(緩徐活性化遅延整流rチャネノレ)， KC耳1J12(急速活性化遅延整流rチャネノレ)並びに SQV5A(Na'チャネル)の遺伝子異常について検索した.その結果4例(日.5%)に5つの遺伝子異常が検出された [Case1 (KCNQ1-K598R')， Case 2 (KCNH2-T895M争及びSCN5A-G1084S')， Case 3 (SCN5A-F1705S')， Case 4 (SCN5A-F532C)]. 乙れらは正常対照群 150例には認められなかった *印の4つは新規に発見された異常であり， Case 4に認められた SCN5A-F532Cはすでに成人の不整脈患者において報告されていた.いずれの変異も高度に保存された配列 (SCN5A-G1 084を除く)や機能的に重要と考えられるドメインに変異を来していた.異常遺伝子を培養細胞に発現させたととろ Ko.m2-T895M， SCN5A-G1084S及びSCN5A-F1705Sにおいてチャネル特性に有意な変化が認められた.本論文は日本人においても国外の報告同様に SIDSの約 10%に心筋イオンチャネル遺伝子異常を有することを初めて明らかにしたものであり，本邦の SIDSの病態解明に寄与するところが極めて大きいと考えられる.研究方法も適切であり学問的貢献度は高く，本審査会は学位論文に値するものと結論した。

Cardiac Ion Channel Gene Mutations in Sudden Infant Death Syndrome

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ニュウヨウジトツゼンシショウコウグンニオケルシンキンサイボウイオンチャンネルイデンシイジョウ

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