山下 高久

埼玉医科大学博士（医学）平成27年度thesi

山下, 高久

ヤマシタ, タカヒサ

Yamashita, Takahisa

Saitama Medical University Repository

山下 高久 内容の要旨            論文内容の要旨  【背景および目的】膀胱癌には乳頭型と平坦型の 2 種類の腫瘍形態があり、平坦型腫瘍の多くが平坦型上皮内膀胱癌 (flat type carcinoma in situ: 平坦型 CIS)の形態をとる。乳頭型腫瘍の治療は、経尿道的手術が中心であるが、平坦型 CIS の治療の中心は、膀胱内注入療法である。平坦型CIS は抗癌剤治療後に病変が残存することが多く、一部の平坦型 CIS にはなんらかの薬剤耐性の性質があると思われる。薬剤耐性のメカニズムの一つとして YB-1 の発現、とくに核内発現は多剤耐性遺伝子 MDR-1 (Multiple drug resistance-1)の転写産物である p-glycoprotein との関与が指摘されている。また、平坦型 CIS では、P53 遺伝子の変異が知られており、平坦型 CIS における薬剤耐性と YB-1 との関連、p53 の発現異常との関与も含め、YB-1 の核内移行について検討を行った。また近年、膀胱癌の治療によく用いられる抗癌剤, ゲムシタビンと YB-1 との関連ついても検討した。 【方法】対象は 2000 年から 2013 年の間に埼玉医科大学総合医療センターにおいて初めて平坦型CIS と診断された 81 症例で、平坦型 CIS 診断時の TUR 標本を対象試料とした。YB-1、p53、p-glycoprotein 免疫組織化学染色および解析を行った。また p53 蛋白の異常発現と YB-1 の核内移行の関連を調べるため、p53 蛋白を異常発現させた培養細胞 (HeLa: 子宮頸癌細胞株、5637: 膀胱癌細胞株)での YB-1 の核内移行について検討を行った。さらに膀胱癌治療薬ゲムシタビンを培養細胞へ投与することで YB-1 の核内移行がみられるかどうかを確認した。 【結果】81 症例中 YB-1 陽性率は 52 症例 (64%) であり、その中で YB-1 核内発現がみられたものが、19 症例 (23%)であった。さらに p-glycoprotein 陽性率 (38%) と YB-1 核内発現および p53陽性率との間に関連性を認めた (p=0.0001, p=0.04)。In vitro で培養細胞に p53 を強制発現させたところ、YB-1 の核内移行の割合が有意に増加を認めた (p<0.005)。またゲムシタビン投与によって複数の培養細胞で YB-1 の核内移行が確認された。 【結論】本研究は平坦型CISにおけるYB-1の核内移行とp53の関連についてin vitroおよび症例の病理組織検体を用いて検討した。平坦型CISにおける薬剤耐性能獲得に一部YB-1が関与していることを明らかにした。また、膀胱癌治療薬ゲムシタビンでもYB-1の核内移行をおこすことやp53氏  名      山下 高久 学位の種類     博士（医学） 学位記番号     甲第 1291 号 学位授与の日付   平成 27 年 9 月 18 日 学位授与の要件   学位規則第 3 条第 1 項第 3 号に該当 学位申請論文タイトル及び掲載誌 平坦型上皮内膀胱癌における薬剤耐性関連分子 YB-1 の機能解析 Thesis        学位審査委員（主査）教授 木崎 昌弘       （副査）教授 小山 政史、准教授 茅野 秀一、准教授 小谷 典弘 の異常発現がYB-1の核内移行に関与することを示した。さらにYB-1の核内移行にはある特定のP53変異や複数のP53変異が関与していることが推測された。これらの結果から、YB-1およびp53の発現あるいはP53変異の検索が、膀胱癌におけるゲムシタビン治療の治療効果予測のバイオマーカーとしての可能性が示唆された。   

平坦型上皮内膀胱癌における薬剤耐性関連分子YB-1 の機能解析

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