Os autores descrevem um caso clínico de hipersensibilidade à varfarina traduzido por
uma elevação acentuada do INR, aquando da introdução do fármaco em doente com
antecedentes tromboembólicos. Da pesquisa de polimorfismos para os genes VKORC1 e CYP2C9, utilizando técnicas de amplificação por PCR e hibridização reversa, apurou-se heterozigotia para -1639G>A (gene VKORC1) e homozigotia para 1075A>C (genótipo
CYP2C9*3/*3). Os autores fazem uma revisão da farmacodinâmica da varfarina e da sua
acção sobre a vitamina K, sugerindo-se indicações para a investigação de algumas variações genéticas, no sentido de obviar potenciais complicações associadas ao fármaco

Borges, A

Lima, AF

Reis, J

Serrano, F

Repositório do Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE

727 www.actamedicaportuguesa.com○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○CASO CLÍNICOActa Med Port 2010; 23: 727-730HIPERSENSIBILIDADE À VARFARINAQue abordagem?Recebido em: 3 de Fevereiro de 2009Aceite em: 20 de Novembro de 2009Os autores descrevem um caso clínico de hipersensibilidade à varfarina traduzido poruma elevação acentuada do INR, aquando da introdução do fármaco em doente comantecedentes tromboembólicos. Da pesquisa de polimorfismos para os genes VKORC1 eCYP2C9, utilizando técnicas de amplificação por PCR e hibridização reversa, apurou-seheterozigotia para -1639G>A (gene VKORC1) e homozigotia para 1075A>C (genótipoCYP2C9*3/*3). Os autores fazem uma revisão da farmacodinâmica da varfarina e da suaacção sobre a vitamina K, sugerindo-se indicações para a investigação de algumas vari-ações genéticas, no sentido de obviar potenciais complicações associadas ao fármaco.WARFARIN HIPERSENSITIVITYHow to Deal with it?The authors report a clinical case of warfarin hypersensitivity noticed when a patient,with thromboembolic risk, was submitted to warfarin. She was found to be heterozigoticto -1639G>A (gene VKORC1) and homozygotic to 1075A>C (genotype CYP2C9*3/*3). Inthis article the warfarin pharmacodinamics and its role over Vitamin K is revisited. Itincludes some suggested indications for investigating genetic polymorphisms, in orderto avoid complications associated with warfarin.R E S U M OS U M M A R YA.F.L., J.R., F.S., A.B.: Servi-ço de Medicina Materno-Fetal.Maternidade Dr. Alfredo daCosta. Lisboa© 2010 CELOMAna Furtado LIMA, José REIS, Fátima SERRANO, Augusta BORGES728www.actamedicaportuguesa.comAna Furtado LIMA et al, Hipersensibilidade à varfarina – que abordagem? Acta Med Port. 2010; 23(4):727-730INTRODUÇÃOA Varfarina é um fármaco universalmente difundido emuito prescrito, porém, ocasiona diferentes respostas in-dividuais. Este fármaco tem uma janela terapêutica estreitae acarreta um elevado risco de possíveis complicações,quer hemorrágicas quer trombóticas1.O metabolismo e a acção anticoagulante da varfarinasão modulados por vários genes. Os factores ambientaise constitucionais, os polimorfismos genéticos do Cit P450(CYP2C9) e da subunidade do complexo da Vit K Epóxidoredutase (VKORC1) são responsáveis por aproximadamen-te 60% da variabilidade interindividual1-3.O caso clínico apresentado, ilustra uma situação dehipersensibilidade à varfarina e realça o papel da farmaco-genómica nas decisões da prática clínica diária.Varfarina e a sua acçãoAlguns factores de coagulação necessitam de Vit Kpara exercerem a sua actividade biológica, nomeadamen-te os factores II, VII, IX e X. As Proteínas anticoagulantesC e S são também dependentes da Vit K para a sua pro-dução.A Vitamina K é lipossolúvel, absorvida a nível do intes-tino delgado, sendo ainda sintetizada pela flora bacterianaendógena do intestino delgado e cólon. Depois de absor-vida é convertida em epóxido activo que serve de co-fac-tor para a produção de proteínas do denominado comple-xo da protrombina (II; VII; IX; X) (Figura 1).De entre as causas de défice de Vit K destacam-se aingestão inadequada, a má absorção intestinal e a perdade capacidade de armazenamento hepático, disso exem-plo, a doença hepatocelular. Um indivíduo normal tem umarmazenamento de Vit K para 30 dias. A administraçãoparentérica de Vit K (10 mg) repõe os níveis hepáticos damesma e permite a produção dos factores do complexo deprotrombina em 8 -10 h.A vitamina K é reciclada pela enzima Epóxido reductase(VKORC1) no retículo endoplasmático sendo metaboli-zada, no fígado, via hidroxilação, pelo Cit P450, subfamíliaIIC, polipeptido 9 (CYP2C9).A Varfarina inibe a subunidade C1 de complexo enzi-mático da Epóxido Redutase da Vit K (VKORC1), reduzin-do, desta forma, a regeneração da Vit K epóxido e indirec-tamente diminuindo a produção dos factores II, VII, IX eX. A dose de Varfarina necessária para inibir a regenera-ção de Vit K é influenciada pela quantidade de Vit K arma-zenada, pela função hepática, patologias coexistentes, me-dicação concomitante (metabolizada também pelo Cito-cromo P 450), mutações no gene do Citocromo P 450, comovariantes alélicas de CYP2C9 e polimorfismos genéticosda subunidade do complexo Vit K Epóxido ReductaseVKORC1.O efeito anticoagulante ocorre em 24 h após a adminis-tração do fármaco, contudo o pico do efeito anticoagulanteé atingido em 72 a 96 h. A duração de acção de uma únicadose de varfarina é de dois a cinco dias.A forma genética usual de CYP2C9 com a actividadecatalítica enzimática é CYP2C9*1. Existem estudos que indi-cam que as variações genéticas CYP2C9*2 e CYP2C9*3levam a uma metabolização de varfarina mais lenta relativa-mente à variante CYP2C9*1. Essa metabolização mais len-ta implica uma maior sensibilidade ao fármaco. Num estu-do efectuado a uma população de 2775 pacientes (99%caucasianos) verificou-se que aproximadamente 11% damesma era portadora de CYP2C9*2 e cerca de 7% portado-ra da variação CYP2C9*37.VKORC1 é o complexo enzimático que permite à var-farina exercer o seu efeito anticoagulante impedindo a re-generação da Vitamina K1,4. Existem diferentes haplotiposde VKORC1 descritos que apresentam sensibilidades dis-tintas à varfarina e determinam necessidades de controloadequadas2.  Por exemplo, o haplotipo A da VKORC1 jus-tifica em 21-25% a dose requerida de varfarina e a inclusãode alguns genótipos de CYP2C9 reduzem a quantidade devarfarina requerida até 31%, em caucasianos. A inclusãode aspectos não genéticos, mas constitucionais e ambien-tais, como a idade, o peso ou outros fármacos, juntamentecom a informação genética, permitem predi-zer quase 60% da dose ideal de varfarina,sendo que ainda restam 40% de variabilida-de interindividual por explicar3 (Figura 2).CASO CLÍNICOBAS, 49 anos de idade, caucasiana. Cos-tureira.Dos antecedentes pessoais destaca-sesafenectomia do membro inferior esquerdoRedutaseVit KVarfarinaMicrossoma HepáticoEpoxidaseVit K - EpóxidoFig. 1 – Ciclo de armazenamento e disponibilização de Vit K que ocorre a nívelhepático e é inibido pela Varfarina. Adaptado de Harrison’s (2005)729 www.actamedicaportuguesa.comAna Furtado LIMA et al, Hipersensibilidade à varfarina – que abordagem? Acta Med Port. 2010; 23(4):727-730efectuada três anos antes, simpaticectomia cervico-dorsalrealizada dois anos antes, por isquémia da mão esquerda(em contexto de provável doença vasoespástica refractá-ria à terapêutica médica), hipertensão arterial medicadacom amlodipina e terapêutica antiagregante plaquetáriacom trifusal (Tecnosal®).Relativamente aos antecedentes familiares há a referirirmã falecida aos 27 anos na sequência de tromboembolismopulmonar e sobrinha materna a quem foi diagnosticadoSAAF (Síndrome de Anticorpos Anti-Fosfolípidos) no de-curso de vários insucessos obstétricos.Por queixas de incontinência urinária de esforço foi ava-liada na nossa consulta de Uroginecologia, tendo sido pro-posta terapêutica cirúrgica. Atendendo aos antecedentestrombóticos, a doente foi referenciada à consulta de Medi-cina Interna da nossa instituição para estudo etiológico eprogramação de profilaxia de tromboembolismo venoso.Do estudo de trombofilias realizado apurou-se Hetero-zigotia para o Factor V de Leiden e tendo em conta os ante-cedentes pessoais e familiares optou-se por iniciar terapêu-tica anticoagulante oral (ACO) que seria posteriormentesubstituida por HBPM no período peri-operatório.O valor basal de INR sem ACO era 1.0.A doente iniciou a terapêutica com 10 mg de varfarina,reduzindo a dose ao segundo dia para a dose de manuten-ção (5 mg/dia). O valor de INR ao segundo dia de toma davarfarina passou a 3.0, tendo evoluído da forma descritano Quadro 1.Não obstante a monitorização laboratorial e o ajustecriterioso da terapêutica com varfarina, houve dificuldadeno controlo do valor de INR tendo-se suspendido o fár-maco dez dias após o início do mesmo. Ao terceiro diaapós a suspensão, o valor de INR continuava elevadopelo que a doente efectuou 2 UI de Plasma Fresco Conge-lado e 1 F (15 mg) vit K IM com diminuição do valor de INRpara 3.0.A varfarina foi desde então descontinuada, tendo-seprogramado apenas profilaxia de eventos trombóticos comHBPM para o período peri-operatório.Decorridos dois meses o valor de INR passou a 1.1.Na sequência da evolução atípica do valor de INR faceà administração de varfarina em dose habitual, foi solicita-do o estudo genético de sensibilidade à varfarina.Da pesquisa de polimorfismos para os genesVKORC1 e CYP2C9, realizado no Centro de GenéticaClínica de Lisboa utilizando técnicas de amplificaçãopor PCR e hibridização reversa, detectou-se hetero-zigotia para -1639G>A (gene VKORC1) e homozigotiapara 1075A>C (genótipo CYP2C9*3/*3), compatível comsensibilidade elevada à varfarina, estando indicada umaredução da dose habitual do fármaco e monitorizaçãoestreita do INR.Note-se que a presença das variantes do CYP2C9 au-menta ainda a sensibilidade a outros fármacos como amio-darona, fluconazole, fluvastatina, fluvoxamina, isoniazida,lovastatina e ticlopidina. Tal informação deve fazer parteda ficha clínica da paciente.A pesquisa destas variações genéticas está indicadaem doentes sob tratamento com varfarina com dificuldadeno ajuste da dose e uma vez excluídas outras causas exó-genas. Permite avaliar o padrão deresposta, no entanto, não substituia necessidade de controlo labora-torial com INR periódico e não estáindicada em todos os pacientes quevão iniciar varfarina, não devendo,portanto, ser adiado o início da tera-pêutica com este fámaco, quandoindicado.Fig. 2 – Factores que contribuem para a variabilidadeinterindividual à Varfarina. Os factores não genéticos incluema idade, sexo e interacções medicamentosas, in Sharon Marshand Howard L. McLeod; Pharmacogenomics: from bedside toclinical practice; Human Molecular Genetics, 2006, Vol. 15,Review Issue No. 1Factores nãogenéticos 30%Desconhecido40%HaplotipoVKORC1 20%GenótipoCYP2C910%acituêparetedsaiD lasabrolaV aidº2 aidº8 aidº9 aidº21 aidº31)gm(esoD - 5 5,2 5,2 - -RNI 0.1 0.3 3.8 2.7 2.9 2.01Quadro 1 – Padrão evolutivo do INR e dose de VarfarinaInício de Varfarina Término de Varfarina↑ ↑730www.actamedicaportuguesa.comCONCLUSÃOÉ questionável a generalização do estudo genético dasensibilidade à varfarina prévio ao início da terapêutica. AFood and Drug Administration (FDA) não recomenda ainvestigação genética por rotina a todos os doentes queiniciam varfarina, dado que o risco de hemorragia graveronda os 2%/ano, sendo que o número de pacientes a sertestado e o custo para evitar um caso de hemorragia graveé ainda muito elevado2,7. Contudo, este teste confere indu-bitável segurança na administração do fármaco em causa.Surgem, por isso, estudos no sentido de avaliar determi-nadas populações mais susceptíveis.Os avanços recentes na área da farmacogenómica, bemcomo o crescente número de testes aprovados pela FDA,irão permitir a curto prazo a integração desta disciplina naprática clínica diária.Conflito de interesses:Os autores declaram não ter nenhum conflito de interesses relati-vamente ao presente artigo.Fontes de financiamento:Não existiram fontes externas de financiamento para a realizaçãodeste artigo.BIBLIOGRAFIA1. SCOTT SA, EDELMANN L, KORNREICH R, DESNICK RJ:Warfarin Pharmacogenetics: CYP2C9 and VKORC1 GenotypesPredict Different Sensitivity and Resistance Frequencies in theAshkenazi and Sephardi Jewish Populations. Am J Human Genet-ics 2008;82:495-5002. OSMAN A, ENSTRO C, ARBRING K, DERKVIST PS, LINDAHLTL: Main haplotypes and mutational analysis of vitamin K epoxidereductase (VKORC1) in a Swedish population: a retrospective analy-sis of case records; J Thromb Haemost 2006,4:1723-93. MARSH S, MCLEOD HL: Pharmacogenomics: from bedside toclinical practice; Human Molecular Genetics 2006;15(1):R89-R934. D’AMBROSIO RL, D’ANDREA G, CAFOLLA GA, FAILLACEF, MARGAGLIONE M: A new vitamin K epoxide reductase com-plex subunit-1(VKORC1) mutation in a patient with decreasedstability of CYP2C9 enzyme. Intl Society Thromb Haemost 20065. BODIN L, HORELLOU MH, FLAUJAC C, LORIOT MA,SAMAMA MM: A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonistresistance. J Thromb Haemost 2005;3:1533-56. MARSH S, KING CR, PORCHE-SORBET RM, SCOTT-HORTON TJ, EBY CS: Population variation in VKORC1 haplo-type structure; J Thromb Haemost 2006;4:473-47. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/warfarin/ (acedido em 10de Janeiro de 2009)8. http://ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (acedido em 7 de Janeiro de 2009)Ana Furtado LIMA et al, Hipersensibilidade à varfarina – que abordagem? Acta Med Port. 2010; 23(4):727-730

Warfarin Hipersensitivity. How to Deal with it?

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