Mecklin, Jukka-Pekka

Seppälä, Toni

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

https://helda.helsinki.fiLynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta muuttuugeenikohtaiseksi : asetyylisalisyylihapon tehosta vakuuttavaanäyttöä ja rokote kehitteilläSeppälä, Toni2020Seppälä , T & Mecklin , J-P 2020 , ' Lynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seurantamuuttuu geenikohtaiseksi : asetyylisalisyylihapon tehosta vakuuttavaa näyttöä ja rokotekehitteillä ' , Duodecim , Vuosikerta. 136 , Nro 17 , Sivut 1867-1869 . <https://www.duodecimlehti.fi/xmedia/duo/duo15749.pdf >http://hdl.handle.net/10138/334727publishedVersionDownloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository.This is an electronic reprint of the original article.This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail.Please cite the original version.1867Toni Seppälä ja Jukka-Pekka MecklinAsetyylisalisyylihapon tehosta vakuuttavaa näyttöä ja rokote kehitteilläLynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta muuttuu geenikohtaiseksiY hteiseurooppalaiset hankkeet ovat avan-neet uusia näkemyksiä ihmisen yleisim-mästä periytyvästä syövästä,  Lynchin oireyhtymästä (LS, aiemmin HNPCC eli  hereditary non-polyposis colorectal cancer). Se tunnetaan erityisesti paksusuoli- ja koh-dunrunkosyöpien ilmaantumisesta tavallista nuoremmalla iällä periytyvän kopiovirheenkor-jausjärjestelmän (mismatch repair) geenimuun-noksen vuoksi. Aiemmat käsitykset Lynchin oireyhtymän syöpäriskeistä ovat perustuneet re-kisteripohjaisiin, takautuviin ja usein pieniin ai-neistoihin. Ne korvautuvat parhaillaan kansain-välisiin eteneviin yhteis aineistoihin ja luotetta-vampiin koeasetelmiin perustuvilla laskelmilla.Perinnöllinen monogeeninen syöpäalttius-oireyhtymä on haastava tutkittava, kun syövän ilmaantuminen ei ole täysin varmaa. Kriteerit patogeenisten geenimuunnosten tunnistami-seen Lynchin oireyhtymässä ovat totunnaisesti perustuneet syövän suureen ilmaantumisris-kiin (1). Koska vanhat kriteerit on määritelty tunnistamaan vain suuren penetranssin varian-tit, huomattavan syöpäriskin ajateltiin olevan Lynchin oireyhtymän ainoa ilmenemismuoto. Systemaattinen paksusuoli- ja kohdunrunko-syöpäpotilaiden kasvaintestaus on paljastanut, että Lynchin oireyhtymä -geenien patogeeniset variantit aiheuttavat myös lievempiä ilmiasuja perheissä, jotka jäävät tunnistamatta kliinisin kriteerein. Laajojen geenitestattujen kohorttien avulla on paljastunut, että Lynchin oireyhty-mää aiheuttavien geenivirheiden yleisyys väes-tössä on paljon luultua suurempi (2), WHO:n mukaan jopa 1:125 (3). Varovasti arvioituna Suomessa on siis yli 10 000 geenimuunnoksen kantajaa, kun luvun arvioitiin aiemmin olevan noin kolmannes tästä.Kun aika oli kypsä kansallisten etenevien tut-kimusaineistojen yhdistämiseksi suuremmiksi, seurantatutkimusten tulokset ovat yllättäneet tutkijat ja kliinikot. Kolonoskopiaseuranta ei näytäkään estävän paksusuolisyöpää kovin te-hokkaasti (4–6), vaikka se vähentääkin syöpä-kuolleisuutta selvästi verrattuna seuraamatta jättämiseen. Jopa puolet klassisten Lynchin oireyhtymä -geenivarianttien kantajista saa elinaikanaan paksusuolisyövän seurannasta huolimatta. Ilmaantumisriski on lähes sama kuin ilman säännöllistä kolonoskopiaseurantaa (7), mutta seurannassa olevien kymmenvuotis-elossaololuku on nykyisin 89 %–92 % (8), kun ilman seurantaa viisivuotiselossaololuku oli ai-emmin vain 54 % paksusuolisyövän jälkeen (9).Varhainen toteaminen parantaa syövän en-nustetta, tehtiinpä tähystyksiä vuosittain tai kol-men vuoden välein (10,11). Paras näytönaste optimaalisesta seurantavälistä puuttuu. Suoma-laisesta tutkimuksesta kolmen vuoden välein tehdystä tähystyksestä verrattuna seuraamatta jättämiseen on edelleen vahvin näyttö (9,12). Mitattavaa hyötyä tiheämmästä seurannasta ei toistaiseksi ole osoitettu, mutta keskustelu ai-heesta on kiihkeää (13). Kansalliset erikoisala-järjestöt eivät ole kyenneet luopumaan aiemmin annetuista suosituksista, vaan tukeutuvat enti-seen, yleensä 1–2 vuoden tähystysväliin.Myös Lynchin oireyhtymän määritelmä on murroksessa. Yhdysvaltalaiset asiantuntijat ha-luaisivat määritellä patogeenisen geenimuun-noksen kantajan Lynchin oireyhtymää sairasta-vaksi potilaaksi (14). Eurooppalainen näkökul-PÄÄKIRJOITUSDuodecim 2020;136:1867–91868ma taas on, että geenivariantin kantajuus ei tee kenestäkään sairasta, ennen kuin hän sairastuu syöpään. Viimeaikainen tutkimus on osoittanut, että syöpäriski ja -kirjo on geenikohtainen: Suo-messa yleisimmin todettu MLH1:n mutaatio altistaa pääasiassa paksusuoli- ja kohdunrunko-syövälle, mutta muualla yleisemmässä MSH2:n mutaatiossa on näiden lisäksi suurentunut riski virtsaelinten syöville ja esimerkiksi aivokas-vaimille (6). MSH6-geenin mutaatio vaikuttaa aiheuttavan naisille suurehkon kohdunrunko-syöpäriskin, mutta molemmille sukupuolille odotettua pienemmän paksusuolisyöpäriskin. PMS2:n mutaation taas ei voida etenevässä seurannassa osoittaa aiheuttavan juurikaan suurentunutta syöpäriskiä, etenkään nuorella iällä (4,6,15) (TAULUKKO 1). PMS2-geenin mu-taatio on kuitenkin yleisin geeni bialleelisen eli molemmilta vanhemmilta perityn geenivirheen taustalla – ja aiheuttaa siis ennemminkin re-sessiivisesti periytyvän ilmiasun (16).  Lynchin oireyhtymä onkin kenties määriteltävä tulevai-suudessa uudelleen vähintään kolmeksi eri ala-tyypiksi, joihin sovelletaan erilaisia hoitolinjoja.Syövän ehkäisyä ajatellen nämä erot koros-tuvat entisestään. Paksusuolen adenoomien ilmaantuvuus on selvästi suurempi MSH2:n mutaation kantajilla kuin MLH1:n mutaation, vaikka syövän ilmaantuvuus on osapuilleen sama (17). Eri geenien muunnokset näyttävät mahdollisesti johtavan toisistaan poikkeavaan syövän kehityspolkuun suolen limakalvolla ja aiheuttavan erilaisen somaattisen mutaatiopro-fiilin (17,18).Koska syöpä silti näyttää monilla Lynchin oireyhtymässä vääjäämättömältä ehkäisevästä seurannasta huolimatta, immunologinen ehkäi-sy kemopreventiolla tai rokotteella nousee en-tistä tärkeämpään osaan. Kaksoissokkoutetun, satunnaistetun CaPP2-tutkimuksen pitkäai-kaisseuranta osoittaa, että 2–4 vuoden asetyy-lisalisyylihappo (ASA) 600 mg:n päivittäisellä annoksella vähensi paksusuolisyövän ilmaantu-mista puolella lumelääkkeeseen verrattuna vielä yli kymmenen vuoden kuluttua (19). Pitkäai-kaisanalyysissa 427 sai ASAaa ja 434 lumelääk-kettä. ASA-ryhmässä 40 sai paksusuolisyövän ja lumelääkeryhmässä 58. Per protocol -analyy-sissa riskisuhde oli 0,56 (95 %:n luottamusväli 0,34–0,91, p = 0,02) ja ilmaantuvuustiheyksien suhde (incidence rate ratio) 0,50 (0,31–0,82, p = 0,006). Haittavaikutusten ilmaantumisessa ei esiintynyt eroa ryhmien välillä.Optimaalista annosta tutkivan CaPP3-tut-kimuksen tuloksia odotetaan tällä vuosikym-menellä, mutta siihen asti jo joihinkin hoito-suosituksiin on sisällytetty päivittäinen 150–300 mg:n ASA Lynchin oireyhtymä -geeniva-rianttien kantajille vähintään kahden vuoden ajan, kuten juuri päivitettyyn paksusuolisyövän NICE-suositukseen (20). Tämänhetkinen tut-kimustieto viittaa siihen, että ASA-annoksen tulisi olla suurempi painaville henkilöille kuin keskipainoisille (70 kg) (21,22). Myös rokot-teen avulla tehty immunisaation vahvistaminen näyttää onnistuvan Lynchin oireyhtymässä (23), mutta laajempia kliinisiä tutkimuksia ol-laan vasta suunnittelemassa. ■Syövän lähtökohta Väestössä MLH1 MSH2 MSH6 PMS2Paksusuoli 2,1 % 22,3 (18,7–25,9) 20,2 (15,6–24,7) 6,8 (1,5–12,1) 0Peräsuoli 1,4 % 8,4 (5,2–11,7) 13,0 (7,8–18,3) 3,3 (0–6,9) 0Kohdunrunko 1,6 % 26,7 (20,7–32,7) 35,5 (26,1–44,8) 28,9 (17,1–40,6) 16,5 (0,5–32,4)Munasarja 1,0 % 10,1 (4,8–15,4) 16,9 (5,7–28,0) 13,1 (0–31,2) 0Mahalaukku 0,8 % 8,9 (4,4–13,4) 9,7 (2,3–17,0) 6,6 (0–16,4) 0Haima 0,8 % 7,8 (3,3–12,3) 0,6 (0–1,9) 1,8 (0–4,4) 0Sappitiet 0,2 % 18,7 (6,3–31,1) 8,6 (0–25,4) 0 0Pohjukaissuoli 0,1 % 64,7 (27,4–102,1) 20,1 (0,6–39,6) 0 0Virtsatiet 2,3 % 3,5 (1,9–5,1) 10,8 (7,2–14,4) 4,8 (0,7–8,8) 0Eturauhanen 10 % 1,7 (0,9–2,7) 3,2 (1,2–5,1) 1,8 (0–4,4) 3,8 (0–9,6)TAULUKKO 1. Lynchin oireyhtymään liittyvien syöpien suhteellinen kumulatiivinen ilmaantuvuus (riskisuhde; RR, suluissa 95 %:n luottamusväli) verrattuna keskimääräiseen vertailuväestön vastaavaan 75 vuoden iässä (6).PÄÄKIRJOITUST. Seppälä ja J-P. Mecklin1869TONI SEPPÄLÄ, dosentti, gastroenterologisen kirurgian erikoislääkäriHUS VatsakeskusJohns Hopkins University, Surgical OncologyTwitter: @Adductor, @Lynch_FiJUKKA-PEKKA MECKLIN, tutkimusprofessori, gastroenterologisen kirurgian erikoislääkäriKeski-Suomen keskussairaalaJyväskylän yliopistoSIDONNAISUUDETToni Seppälä: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Healthfund Finland Oy, osaomistaja ja toimitusjohtaja), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Medtronic Finland Oy ), luottamustoimet (European Hereditary Tumor Group (secretary in board of directors 2018–), Nuorten Lääkärien Yhdistys (valtuuskunnan puheenjohtaja 2015–2018))Jukka-Pekka Mecklin: Apuraha (Syöpäsäätiö, VTR, J&A Erkon Säätiö), luottamustoimet (Kansallinen Syöpäkeskus, Itä-Suomen aluekoordinaattori 2015-2017, Keski-Suomen Biopankin ohjausryhmä 2016–2017, Syöpäinstituutin säätiön neuvottelukunta 2012–, Syöpäsäätiön hallitus 2009–2018), hankkeet (Kansallinen Syöpäkeskus 2015–2017)Lynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta1. Thompson BA, Spurdle AB, Plazzer JP, ym. Application of a 5-tiered scheme for standardized classification of 2,360 unique mismatch repair gene variants in the InSiGHT locus-specific database. Nat Genet 2014;46:107–15.2. Haraldsdottir S, Rafnar T, Frankel WL, ym. Comprehensive population-wide analysis of Lynch syndrome in Iceland reveals founder mutations in MSH6 and PMS2. Nat Commun 2017;8:1–11.3. Frayling IM. Genetic tumour syndromes of the digestive system. Kirjassa: Digestive System Tumours, WHO Classification of Tumours. Lyon: IARC 2019, s. 515–22.4. Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, ym. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Data-base. Genet Med 2020;22:15–25.5. Møller P, Seppälä T, Bernstein I, ym. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colono-scopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 2017;66:464–72.6. Møller P, Seppälä TT, Bernstein I, ym. Can-cer risk and survival in path-MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syn-drome Database. Gut 2018;67:1306–16.7. Dowty JG, Win AK, Buchanan DD, ym. Cancer risks for MLH1 and MSH2 muta-tion carriers. Hum Mutat 2013;34:490–7.8. Dominguez-Valentin M, Seppälä TT, Samp-son JR, ym. Survival by colon cancer stage and screening interval in Lynch syndrome: a prospective Lynch syndrome database report. Hered Cancer Clin Pract 2019;17:28.9. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, ym. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with he-reditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118:829–34.10. Engel C, Vasen HF, Seppälä T, ym. No dif-ference in colorectal cancer incidence or stage at detection by colonoscopy among 3 countries with different Lynch syndrome surveillance policies. Gastroen-terology 2018;155:1400–9.11. Seppälä T, Pylvänäinen K, Evans DG, ym. Colorectal cancer incidence in path_MLH1 carriers subjected to different follow-up protocols: a Prospective Lynch Syndrome Database report. Hered Cancer Clin Pract 2017;15:18.12. Järvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995;108:1405–11.13. Seppälä TT, Ahadova A, Dominguez-Val-entin M, ym. Lack of association between screening interval and cancer stage in Lynch syndrome may be accounted for by over-diagnosis; a prospective Lynch syndrome database report. Hered Cancer Clin Pract 2019;17:8. 14. Biller LH, Syngal S, Yurgelun MB. Recent advances in Lynch syndrome. Fam Cancer 2019;18:211–9.15. Broeke SWT, Klift HMV, Tops CMJ, ym. Cancer risks for PMS2-associated lynch syndrom. J Clin Oncol 2018;36:2961–8.16. Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, ym. An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Genet Med 2019;21:2706–12.17. Engel C, Ahadova A, Seppälä T, ym. As-sociations of pathogenic variants in MLH1, MSH2, and MSH6 with risk of colorectal adenomas and tumors and with somatic mutations in patients with Lynch syndrome. Gastroenterology 2020;158:1326–33.18. Ahadova A, Gallon R, Gebert J, ym. Three molecular pathways model colorectal carcinogenesis in Lynch syndrome. Int J Cancer 2018;143:139–50.19. Burn J, Harsh S, Elliott F, ym. Double blind randomised placebo controlled trial of cancer prevention with aspirin in heredi-tary colorectal cancer (Lynch Syndrome): planned 10 year follow-up and registry based 20 year data in the CAPP2 study. Lancet 2020;395:1855–63.20. Colorectal cancer. NICE guideline [NG151]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng151.21. Movahedi M, Bishop DT, Macrae F, ym. Obesity, aspirin, and risk of colorectal cancer in carriers of hereditary colorectal cancer: a prospective investigation in the CAPP2 study. J Clin Oncol 2015;33:3591–7.22. Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM, ym. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to body-weight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lan-cet 2018;392:387–99.23. Kloor M, Reuschenbach M, Pauligk C, ym. A frameshift peptide neoantigen-based vaccine for mismatch repair-deficient cancers: a phase I/IIa clinical trial. Clin Cancer Res, julkaistu verkossa 15.6.2020. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-19-3517.KIRJALLISUUTTA

Lynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta muuttuu geenikohtaiseksi : asetyylisalisyylihapon tehosta vakuuttavaa näyttöä ja rokote kehitteillä

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/334727/1/duo15749.pdf

Lynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta muuttuu geenikohtaiseksi : asetyylisalisyylihapon tehosta vakuuttavaa näyttöä ja rokote kehitteillä

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto