Drugs must dissolve upon administration to have a therapeutic effect. Nowadays, most new drug candidates are poorly water-soluble, which makes this solubility issue a significant global challenge. Solubilization can be enhanced using formulation-based solutions, particle size reduction, salt formation, prodrugs or amorphization of the drug. This thesis concerns the last approach, amorphization. Unlike highly ordered crystalline materials, amorphous materials lack long range order. This leads to amorphous materials having greater molecular mobility and free energy, and consequently solubility, than their crystalline counterparts. However, the solubility benefits of the amorphous form come with a price, since the thermodynamic instability of amorphous materials means they tend to crystallize.
Pharmaceutical products need to be sufficiently physically and chemically stable throughout their entire shelf life to ensure their efficacy and safety. In the case of amorphous drugs, there are still many aspects about crystallization that are not fully understood. The aim of the thesis was to investigate factors influencing the crystallization process in single and multiphase amorphous systems, as well as complexities in monitoring the progression of crystallization.
The crystallization of several one- and two-phase amorphous systems were investigated, with the influence of both excipients and atmospheric gas on the crystallization process being investigated. Raman spectroscopy and X-ray diffractometry were used to monitor crystallization in the study, and their sensitivities and suitability to measure crystallization in the samples of interest were considered. Differential scanning calorimetry (DSC), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and optical microscopy were used to provide complementary information on crystallization processes.
In the present thesis it was found that excipients and atmospheric gases that interact with amorphous material, even in the absence of mixing and specific interactions, can delay the onset of crystallization. Additionally, it was found that Raman spectroscopy is not necessarily suitable for crystallinity determination, when the opacity of the sample changes, as can happen at temperatures above Tg.
Overall, this thesis demonstrates that several factors, beyond those usually considered in traditional single-phase solid dispersions, can influence crystallization, and that these, together with the effect of measurement technique artefacts, should be carefully considered when developing amorphous formulations.Lääkkeen on liuettava, jotta se voisi vaikuttaa elimistössä. Nykyään suurin osa uusista lääkeainekandidaateista on kuitenkin huonosti veteen liukenevia, mistä johtuen huono liukoisuus on merkittävä kansainvälinen haaste. Liukoisuutta voidaan parantaa sopivilla apuaineilla, hiukkaskoon pienentämisellä, suolanmuodostuksella, aihiolääkkeillä ja muuttamalla lääkeaine amorfisiksi. Tässä väitöskirjassa käsitellään amorfisia aineita.
Kiteiset aineet ovat järjestäytyneitä, kun taas amorfiset aineet ovat hyvin vähäisessä määrin järjestäytyneitä. Amorfisen aineen molekyylit liikkuvat vapaammin ja niillä on enemmän vapaata energia, mistä johtuen amorfinen aine liukenee paremmin kuin saman aineen kiteiset muodot. Hyvällä liukoisuudella on kuitenkin hintansa, sillä amorfiset aineet ovat termodynaamisesti epästabiileja, joten niillä on taipumus kiteytyä.
Jotta voitaisiin taata lääkkeiden teho ja turvallisuus niiden koko säilyvyyden ajan, on niiden oltava fysikaalisesti ja kemiallisesti riittävän stabiileja. Vielä nykyäänkin amorfisten lääkeaineiden kiteytymisessä on kuitenkin monia asioita, joita ei täysin ymmärretä. Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli tutkia amorfisten systeemien kiteytymiseen vaikuttavia tekijöitä sekä kiteisyyden määrittämiseen liittyviä ongelmia.
Yksi- ja kaksifaasisten systeemien kiteytymistä tutkittiin, kun apuaine tai ilmakehän kaasut vaikuttivat kiteytymiseen. Kiteytymisprosessien tutkimiseen käytettiin Raman-spektroskopiaa ja röntgendiffraktometriaa, joiden herkkyyttä ja soveltuvuutta kiteisyyden määrittämiseen näytemateriaaleista verrattiin toisiinsa. Differentiaalista pyyhkäisykalorimetriaa (DSC), Fourier-muunnosinfrapunaspektroskopiaa (FTIR) ja optista mikroskopiaa käytettiin antamaan lisätietoa kiteytymisprosesseista.
Tässä väitöskirjassa osoitettiin, että apuaineet ja ilmakehän kaasut vuorovaikuttavat amorfisen aineen kanssa ja voivat viivästyttää kiteytymistä myös silloin, kun sekoittuminen on epätäydellistä ja spesifisiä interaktioita ei ole. Lisäksi huomattiin, että Raman-spektroskopia ei ole tarkka kiteisyyden määrityksessä silloin, kun näyte on lasisiirtymälämpötilan (Tg) yläpuolella muuttunut läpikuultavaksi.
Tutkimus suuntasi katseen pois yleisesti tutkituista yksifaasisysteemeistä ja osoitti useiden muiden tekijöiden vaikuttavan kiteytymiseen. Tutkimuksessa osoitettiin, että nämä tekijät sekä mittausmenetelmien mahdolliset epätarkkuudet tulisi ottaa huomioon, kun kehitetään amorfisia lääkeformulaatioita
