Laitinen, Minna

Lindholm, Paula

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

2221 Duodecim 2019;135:2221–7LUUKASVAIMETTAPAUSSELOSTUSTEEMAR ustokasvaimet ovat heterogeeninen kas­vainryhmä, jolle on tyypillistä rustoisen matriksin tuottaminen. Hyvänlaatuiset rustokasvaimet tuottavat ruston matriksia ja käyttäytyvät kliinisesti hyvänlaatuisesti, kun taas kondrosarkoomat ovat luun pahanlaatuisia kasvaimia. Kondrosarkoomat ovat radiologises­ti ja histologisesti erittäin hankalia tutkia ja tul­kita. Tieto eri sarkoomien syntymekanismeista ja pahanlaatuistumisen etenemisestä paranee koko ajan. Kondrosarkoomat ovat kolmanneksi yleisin aikuisten luusyöpä multippelin myeloo­man ja osteosarkooman jälkeen. Kondrosar­kooma on osteosarkoomiin verrattuna vanhem­pien ihmisten sairaus, eikä sitä juuri koskaan tavata lapsilla.Oma potilasLiikunnallisesti aktiiviselle 49-vuotiaalle miehelle il-maantui vasemman lonkan seudun kipua, joka lisääntyi lähes vuoden ajan. Alkuun tilannetta oli pidetty lihas-peräisenä, kunnes potilaalle ilmaantui selvä abduktio-kipu. Tämän jälkeen lantio magneettikuvattiin. Sekä magneetti- että röntgenkuvassa todettiin lonkkamaljan katossa enimmäismitassaan 4 cm:n kasvain, joka radio-logisesti viittasi vahvasti kondrosarkoomaan (KUVA 1). Tietokonetomografiaohjauksessa otetussa kudosnäyt-teessä todettiin rustokasvain, jossa ei kuitenkaan voitu selkeästi todeta pahanlaatuiseen viittaavaa. Uusinta-näytteessäkään ei voitu todeta selvästi pahanlaatuista löydöstä, mutta näyte viittasi graduksen 1 kondrosar-koomaan. Tilanteessa päädyttiin tarkistamaan magneettiku-vaus, ja kahden kuukauden jälkeen uusitussa mag-neettikuvassa voitiin nähdä kasvaimen kasvaneen noin 5 mm. Vartalon tietokonetomografiassa ei todettu laa-jempaan levinneisyyteen viittaavaa. Potilaalle suunni-teltiin kasvaimen poisto, jossa tavoitteena oli 4 mm:n marginaali, sekä rekonstruktio periasetabulaarisella kasvaintekonivelellä (KUVA 2). Lopullisessa patologin vastauksessa todettiin korkean pahanlaatuisuusasteen (gradus 2) kondrosarkooma, jossa pienin marginaali oli 3,5 mm (KUVA 3). Koska kyseessä oli hyvällä margi-naalilla poistettu graduksen 2 kondrosarkooma, mitään liitännäishoitoja ei annettu. Vuoden kuluttua seuranta-käynnillä ei havaittu viitteitä taudin uusiutumisesta, ja potilas oli kuntoutunut täysin normaalisti liikkuvaksi.PohdintaWHO:n luokituksessa rustokasvaimia on kuu­sitoista. Ne jaetaan hyvänlaatuisiin, välimuotoi­siin paikallisesti aggressiivisiin, välimuotoisiin harvinaisesti etäpesäkkeitä lähettäviin ja pahan­Minna Laitinen ja Paula LindholmEnkondrooma, atyyppinen rustomuutos vai kondrosarkooma?Rustokasvaimet ovat ryhmä heterogeenisia kasvaimia, joille on tyypillistä rustoisen matriksin tuotta-minen. Hyvänlaatuiset rustokasvaimet ovat yleisin oireeton luun sattumalöydös. Tavallisimmat hyvän-laatuiset rustokasvaimet ovat perifeerinen osteokondrooma ja sentraalinen enkondrooma. Sentraalinen graduksen 1 kondrosarkooma on uuden WHO-luokituksen mukaisesti välimuotoinen (intermediate)  paikallisesti aggressiivinen kasvain. Varsinaisesti pahanlaatuisia rustokasvaimia ovat gradusten 2 ja 3  perifeeriset ja sentraaliset kondrosarkoomat sekä erilaistumaton (dedifferentoitunut), mesenkymaalinen ja kirkassoluinen kondrosarkooma. Kondrosarkoomat ovat varsin resistenttejä solunsalpaaja- tai säde-hoidolle, joten paras hoitovaihtoehto on kirurgia. 2222laatuisiin tai sijaintinsa mukaisesti perifeerisiin ja sentraalisiin (TAULUKKO). Arvioitaessa kas­vaimen käyttäytymistä ja hoitoa on aina huo­mioitava kasvaimen sijainti ja gradus (1). Kas­vaimet esiintyvät usein yksittäisinä, mutta tie­tyissä oireyhtymissä potilailla esiintyy lukuisia rustokasvaimia. Multippelissa perinnöllisessä osteokondromatoosissa (MHO) potilaalla on kymmeniä osteokondroomia. Ollierin taudissa eli enkondromatoosissa esiintyy vastaavasti en­kondroomia ja Mafuccin oireyhtymässä lukuis­ten enkondroomien lisäksi verisuonikasvaimia. Nämä kasvaimet alkavat kehittyä lukuisina jo lapsena ja aiheuttavat usein vääristymiä luiden kehityksessä (2).Perifeerinen (luusta ulospäin kasvava) rustokasvainTavallisin hyvänlaatuinen perifeerinen rusto­kasvain on osteokondrooma, josta käytetään myös nimeä kasvulinjan tyrä. Se syntyy ja kas­vaa luuston kasvun aikana. Kasvain itsessään on kivuton mutta saattaa aiheuttaa oireita är­syttämällä päällään kulkevia rakenteita. Tyy­pillisesti oireita aiheuttavat osteokondroomat polven ympärillä, kun polvea koukistettaessa ja ojennettaessa reisilihaksen jänteiset osat liu­kuvat kasvaimen yli. Kasvain näyttää röntgen­kuvassa varsin tyypilliseltä, ja magneettikuvissa M. Laitinen ja P. LindholmTEEMA: LUUKASVAIMETKUVA 1. Lonkkamaljan päällä sijaitseva kondrosar-kooma lantion magneettikuvassa.KUVA 2. Lantion osapoiston jälkeinen rekonstruktio periasetabulaaritekonivelellä.TAULUKKO. WHO:n rustokasvainluokitus.HyvänlaatuinenOsteokondrooma Perifeerinen1Enkondrooma Sentraalinen2Periosteaalinen kondrooma PerifeerinenOsteokondromyksooma SentraalinenKynnenalainen eksostoosi PerifeerinenBizarre parosteal ostechondromatous proliferation (BPOP)PerifeerinenSynoviaalinen kondromatoosi Luun ulko-puolinenVälimuotoinen paikallisesti aggressiivinenKondromyksoidinen fibrooma SentraalinenAtyyppinen rustoinen muutos Sentraalinen tai perifeerinenGraduksen 1 kondrosarkooma Sentraalinen tai perifeerinenHarvoin metastasoiva (välimuotoinen)Kondroblastooma SentraalinenPahanlaatuinenGraduksen 2 kondrosarkooma Sentraalinen tai perifeerinenGraduksen 3 kondrosarkooma Sentraalinen tai perifeerinenErilaistumaton kondrosarkooma SentraalinenMesenkymaalinen kondrosarkooma SentraalinenKirkassoluinen kondrosarkooma Sentraalinen1 Luusta ulospäin kasvava2 Luun sisällä kasvava2223todetaan joskus ärsytystä aiheuttavaa limapus­sin nestekertymää kasvaimen rustoisen osan päällä. Arvioitaessa osteokondrooman luonnetta rustoinen ”hattu” on tärkeä. Kun osteokond­rooma pahanlaatuistuu, rustoinen hattu alkaa kasvaa. Alle 1 cm:n kokoinen rustohattu viittaa hyvänlaatuisuuteen. Kooltaan 1–5 cm:n mit­taisia rustohattuja nähdään vielä osin hyvän­laatuisissa kasvaimissa, mutta yli 5 cm:n rus­tohatut ovat usein pahanlaatuisen perifeerisen kondrosarkooman merkki (KUVA 4) (3). Suuri osa (70–85 %) pahanlaatuisista perifeerisis­tä kondrosarkoomista on matalan graduksen kasvaimia. Yksittäisen osteokondrooman pa­hanlaatuistumisriski on alle 1 %. Multippelin perinnöllisen osteokondromatoosin pahanlaa­tuistumisriski vaihtelee vain muutamasta jopa 25 %:iin (4,5).Sentraalinen (luun sisällä kasvava) rustokasvainEnkondrooma on tavallisin sentraalinen hyvän­laatuinen rustokasvain. Enkondroomia näh­dään usein sattumalöydöksinä röntgenkuvis­sa, jotka on otettu tapaturman tai esimerkiksi kuluman aiheuttaman polvikivun vuoksi. Alle 3 cm:n kokoiset enkondroomat eivät vaadi seu­rantaa tai jatkoselvittelyjä (KUVA 5). Selkeästi hyvänlaatuisten ja selkeästi pahan­laatuisten sentraalisten rustokasvaimien lisäksi todetaan hankalasti diagnosoitavia ja hitaasti kasvavia rustokasvaimia. Näistä käytetään eri­laisia nimiä, kuten atyyppinen rustomuutos (atypical chondroid lesion, ACL), pahan laa­tuis tu mispotentiaaliltaan epäselvä rustomuu­tos (chondroid lesion of unknown malignant potential, CLUMP) ja graduksen 1 kondrosar­kooma (1). Radiologisesti ne ovat varsin sa­manlaisia kuin hyvänlaatuinen enkondrooma, histologisissa selvittelyissä eroja ei juuri ilme­ne, eikä uusista kuvantamismenetelmistä kuten dynaamisesta magneettikuvauksesta tai posi ­ troniemissiotomografia­ tietokonetomografiasta (PET­TT) ole saatu merkittävää apua. Enkondrooma, atyyppinen rustomuutos vai kondrosarkooma?KUVA 3. Poistettu ja halkaistu lantion osa, jossa nähdään hyvällä marginaalilla poistettu, hieman liilan värinen kasvainalue.KUVA 4. Magneettikuva lantion siiven perifeerisestä kondrosarkoomasta, jossa nähdään varsin suuri rusto-hattukomponentti (nuoli).2224Siksi tällöin, kun kudosnäytekään ei auta ero­tusdiagnostiikassa, vaihtoehdoksi jää ainoas­taan seuranta (6). Seurannan pituus vaihtelee eri maissa, mutta valtaosa Euroopan maista ohjeistaa seurannan pituuden kahteen vuoteen. Nykykäsityksen mukaan yli 3 cm:n kokoisten kasvainten seurannassa yli 1 cm:n kasvu on merkki kasvaimen aktiivisuudesta, ja silloin kirurgiaa tulisi harkita. Radiologinen seuranta edellyttää kokemusta, sillä kasvaimen aktiivi­nen komponentti on rustoinen ja tavallisesta röntgenkuvasta tulee arvioida lyyttisyyden li­sääntymistä, kovan kuoriluun ”skallopeeraus­ta” (KUVA 6). Skallopeerauksella tarkoitetaan kuoriluun sisäosan aaltomaista häviämistä kas­vainsolujen tieltä. Magneettikuvaus helpottaa pahanlaatuisten piirteiden tarkastelua.Korkeamman graduksen kondrosarkoomien sekä harvinaisempien mesenkymaalisten, eri­laistumattomien ja kirkassoluisten kondrosar­koomien yhteydessä radiologinen löydös on selkeämpi (6). Enkondrooman pahanlaatuistu­misriski on varsin samankaltainen kuin perifee­risen rustokasvaimen. Yksittäisten kasvaimien pahanlaatuistumisriski on noin 1 %. Ollierin taudin ja Mafuccin oireyhtymän osalta luvut kirjallisuudessa vaihtelevat runsaasti, 5 %:sta 50 %:iin (7).HoitoKondrosarkoomat ovat varsin  resistenttejä solunsalpaaja­ tai sädehoidolle. Siksi paras hoitovaihtoehto on kirurgia (8). Perifeeris­ten kondrosarkoomien yhteydessä, riippumat­ta kasvaimen graduksesta, varsin pieni vain 1 mm:n poistomarginaali on nykykäsityksen mukaan riittävä. Pienempi marginaali johtaa lähes varmasti taudin uusiutumiseen. Tämä puolestaan johtaa 30 %:lla potilaista edelleen etäpesäkkeisiin ja tautiin menehtymiseen (9). ACL, CLUMP ja sentraalinen graduksen 1 kondrosarkooma muualla kuin lantiossa voi­taisiin nykykirjallisuuden mukaan hoitaa kirur­gisesti leesion sisäisellä kauhonnalla (10,11). Ongelmana on kuitenkin se, että graduksen 1 kondrosarkooma pitäisi pystyä luotettavasti diagnosoimaan ennen leikkausta. Rustokasvai­men sijainti vaikuttaa sen hoidon suunnitte­luun. Lantion sentraaliset rustokasvaimet käyt­täytyvät usein aggressiivisesti ja vaativat riit­tävän kirurgisen hoidon (10). Sormien, käm­M. Laitinen ja P. LindholmTEEMA: LUUKASVAIMETKUVA 5. Sattumalöydöksenä näkyvä pieni hyvänlaatuinen enkondrooma. Kuvat otettiin pol-ven kulumasairauden vuoksi.2225menluiden, varpaiden ja jalkapöydän luiden radiologisesti aktiivinen mutta luunsisäinen rustokasvain on kuitenkin lähes aina hyvänlaa­tuinen, jolloin kasvaimen kauhonta riittää hoi­doksi (12).Kondrosarkoomat ovat varsin heterogeeni­sia. Lopullinen gradus määräytyy suurimman graduksen mukaan riippumatta siitä, kuinka vähäinen korkeamman graduksen kasvaimen solumäärä on. Lisäksi myös kudosnäytteen osuvuus vaikuttaa huonolta graduksen selvittä­miseen, sillä alle 50 % kudosnäytteistä osoittaa graduksen oikein (13). Korkeamman graduk­sen sentraalisten kondrosarkoomien uusiutu­misriski vähenee marginaalin suurentuessa, ja patologin mittaama yli 4 mm:n marginaali kat­sotaan riittäväksi (11). Kasvaimen uusiutumis­riski on merkittävä ennustetekijä. Koska muita tehokkaita hoitomuotoja ei juuri ole tarjolla, kirur gian onnistuminen on tärkeää (11). Pai­kallisesti uusiutuneen taudin uudella laajamar­ginaalisella kirurgialla tauti voidaan saada pai­kallisesti hallintaan, mutta elinajan odotteeseen kirurginen marginaali ei enää vaikuta (14). Sädehoito tehoaa kondrosarkoomiin yleen­sä huonosti. Sitä harkitaan täydentämään pai­kallishoitoa, jos kirurgiset marginaalit jäävät vajaiksi tai positiivisiksi tai jos leikkaus ei ole mahdollinen. Sädeannoksen on oltava suuri, ainakin 66–70 Gy, makroskooppisen taudin hoidossa jopa suurempi (74 Gy). Kallonpoh­jan kondrosarkoomien protonihoidoilla voi­daan saavuttaa suurempi sädeannos kuin ta­vanomaisella fotonihoidolla, ja jopa 80–90 %:n paikalliskontrolli (15). Koska Suomessa ei ole protonikeskusta, potilaat lähetetään tarvittaessa hoitoon eurooppalaiseen keskukseen.Kondrosarkoomaan ei ole tehokasta syöpä­lääkehoitoa. Poikkeuksena ovat aggressiivinen mesenkymaalinen kondrosarkooma, jota hoi­detaan samantyyppisillä liitännäissolunsalpaa­jahoidoilla kuin Ewingin sarkoomaa, ja erilais­tumaton kondrosarkooma, johon harkitaan EUROBOSS­tyyppistä hoitokaaviota (15,16).EnnusteHyvin erilaistuneet kondrosarkoomat ovat var­sin hyväennusteisia. Sentraalisen ja perifeeri­sen graduksen 1 taudin yhteydessä kymmenen vuoden elossaolo­osuus on lähes 100 %. Kun kaikki graduksen 2 kondrosarkooma potilaat,  mukaan lukien levinnyttä ja kirurgisesti han­kalahoitoista tautia sairastavat, arvioidaan yh­tenä ryhmänä, kymmenen vuoden elossaolo­osuus on keskimäärin 70 %. Jos tauti ei ole diagnosointihetkellä levinnyt ja kasvain saa­daan kirurgisesti poistetuksi ilman uusiutumis­ta, ennuste on kuitenkin yli 90 %. Graduksen 3 kondrosarkooman yhteydessä kymmenen vuo­den keskimääräinen elossaolo­osuus on 40 %, mutta erilaistumattomien kondrosarkoomien yhteydessä vain noin 20 % (11,13). Mesenky­maalisen kondrosarkooman yhteydessä kym­menen vuoden elossaolo­osuus on lähes 50 % ja kirkassoluisen kondrosarkooman yhteydessä lähes 100 % (17,18). Enkondrooma, atyyppinen rustomuutos vai kondrosarkooma?KUVA 6. Reiden diafyysin rustokasvain, joka ”skallo-peeraa” eli hävittää aaltomaisesti kuoriluuta kasvain-solujen tieltä sekä herättää pahanlaatuisen taudin epäilyn.2226M. Laitinen ja P. LindholmTEEMA: LUUKASVAIMETUusimmat tutkimustulokset viittaavat kond­rosarkooman olevan todennäköisesti estrogee­niriippuvainen, ja taudista selviäminen riippuu merkittävästi sukupuolesta ja iästä. Graduk­sen 2 kondrosarkoomaa sairastavien premeno­pausaalisten naisten kymmenen vuoden elossa­olo­osuus on 95 %, kun miesten vastaava luku on 70 %. Omien havaintojemme perusteella premenopausaalisten naisten kymmenen vuo­den elossaolo­osuus on graduksen 3 kasvainten yhteydessä 80 %, miesten vastaavasti vain noin 10 %.Hoidosta huolimatta osan potilaista tauti uu­siutuu, korkean graduksen taudit yleensä kah­den ensimmäisen vuoden kuluessa diagnoosis­ta. Matalan graduksen taudit saattavat uusiutua jopa vuosikymmenten kuluttua. Koska suurin osa korkean graduksen kondrosarkoomista uusiutuu parin ensimmäisen vuoden kuluessa diagnoosista, potilaita seurataan hoidon jäl­keen kahtena ensimmäisenä vuotena 2–3 kk:n kuukauden välein ja sen jälkeen aina viiteen vuoteen asti puolen vuoden välein. Seurannas­sa käytetään kasvainalueen paikallista ja keuh­kojen kuvausta joko röntgenillä, pieniannok­sisella tietokonetomografialla tai paikallisesti magneetti ku vauk sel la. Matalan graduksen kas­vainten yhteydessä keskustellaan jopa loppuiän kestävästä seurannasta.LopuksiRustokasvainten diagnosointi, hoito ja seu­ranta vaativat kokemusta, näkemystä ja moni­ammatillisuutta. Pahanlaatuisen kasvaimen hoidon onnistuminen riippuu erityisen paljon ensimmäisestä kirurgisesta ratkaisusta ja sen teknisestä suorituksesta. Hoidon linjauksessa on harvoin kova kiire, joten konsultoinnista on usein hyötyä. ■MINNA LAITINEN, ortopedian ja traumatologian dosentti, osastonylilääkäriTukielin- ja plastiikkakirurgian yksikkö,  Helsingin yliopistollinen sairaalaPAULA LINDHOLM, syöpätautien dosentti, osastonylilääkäriTurun yliopistollinen sairaala, toimialue 6SIDONNAISUUDETMinna Laitinen: Luento-/asiantuntijapalkkio (Potilasvahinkolauta-kunta, Valvira, Käypä hoito -työryhmä), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Kir-Fix)Paula Lindholm: Luento-/asiantuntijapalkkio (Lilly, Abbvie, GSK, Sobi, Pfizer), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Varian, Sobi Vitrum, Pierre Fabre, Astellas, Bayer, Merck)TEEMAN ERIKOISTOIMITTAJAMinna LaitinenVASTUUTOIMITTAJAMaija TarkkanenSUMMARYEnchondroma, atypical chondroid lesion or chondrosarcoma?Chondroid tumours are a group of heterogenous tumours, classified by their chondroid matrix production. Benign tumours are usually symptomless incidental findings. Most common benign chondroid tumours are osteochondroma and enchondroma. Central grade 1 chondrosarcoma is classified by the new WHO classification as an intermediate, locally aggressive tumour. Malignant chondroid tumours are grade 2 and 3 central and peripheral chondrosarcomas, dedifferentiated, mesenchymal and clear cell chondrosarcomas. Chondrosarcomas are considered resistant to chemotherapy and radiotherapy. Therefore, surgical resection of disease is the mainstay of therapy.22271. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, ym, toim. WHO classification of tumours of soft tissue and bone. 4. painos. Lyon: IARC 2013.2. Gelderblom H, Hogendoorn PC, Dijkstra SD, ym. The clinical approach towards chondrosarcoma. Oncologist 2008;13: 320–9.3. Douis H, Saifuddin A. The imaging of cartilaginous bone tumours. II. Chondro-sarcoma. Skelet Radiol 2013;42:611–26.4. Czajka CM, DiCaprio MR. What is the proportion of patients with multiple hereditary exostoses who undergo malig-nant degeneration? Clin Orthop Relat Res 2015;473:2355–61.5. Jaffe HL. Hederitary multiple exostosis. Arch Pathol 1943;36:355–7.6. Douis H, Parry M, Vaiyapuri S, ym. What are the differentiating clinical and MRI-features of enchondromas from low-grade chondrosarcomas? Eur Radiol 2018; 28:398–409.7. Verdegaal SH, Bovee JV, Pansuriya TC, ym. Incidence, predictive factors, and prog-nosis of chondrosarcoma in patients with Ollier disease and Maffucci syndrome: an international multicenter study of 161 patients. Oncologist 2011;16:1771–9.8. Strauss SJ, Whelan JS. Current ques-tions in bone sarcomas. Curr Opin Oncol 2018;30:252–9.9. Tsuda Y, Evans S, Parry MC, ym. What is an adequate surgical margin for second-ary peripheral chondrosarcoma arising from osteochondroma of the pelvis? Clin Orthop Rel Res 2019, painossa.10. Bus MPA, Campanacci DA, Albergo JI, ym. Conventional primary central chondro-sarcoma of the pelvis: prognostic factors and outcome of surgical treatment in 162 patients. J Bone Joint Surg Am 2018;100: 316–25.11. Stevenson JD, Laitinen MK, Parry MC, ym. The role of surgical margins in chondro-sarcoma. Eur J Surg Oncol 2018;44:1412–8.12. O’Connor MI, Bancroft LW. Benign and malignant cartilage tumors of the hand. Hand Clin 2004;20:317–23.13. Laitinen MK, Stevenson JD, Parry MC, ym. The role of grade in local recurrence and the disease-specific survival in chondro-sarcomas. Bone Joint J 2018;100–B:662–6.14. Laitinen MK, Parry MC, Le Nail LR, ym. Locally recurrent chondrosarcoma of the pelvis and limbs can only be controlled by wide local excision. Bone Joint J 2019; 101–B:266–71.15. Casali PG, Bielack S, Abecassis N, ym. Bone sarcomas: ESMO-PaedCan-EURA-CAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv79–95.16. Ferrari S, Bielack SS, Smeland S, ym. EU-RO-B.O.S.S.: a European study on chemo-therapy in bone-sarcoma patients aged over 40: outcome in primary high-grade osteosarcoma. Tumori 2018;104:30–6.17. Schneiderman BA, Kliethermes SA, Ny-ström LM. Survival in mesenchymal chondro sarcoma varies based on age and tumor location: a survival analysis of the SEER database. Clin Orthop Relat Res 2017;475:799–805.18. Laitinen M, Nieminen J, Pakarinen TK. An unusual case of clear cell chondrosarcoma with very late recurrence and lung metas-tases, 29 years after primary surgery. Case Rep Orthop 2014;2014:109569.KIRJALLISUUTTAEnkondrooma, atyyppinen rustomuutos vai kondrosarkooma?

Enkondrooma, atyyppinen rustomuutos vai kondrosarkooma?

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/323888/1/duo15237.pdf

Enkondrooma, atyyppinen rustomuutos vai kondrosarkooma?

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto