Hyytymishäiriöissä verenkiertoon vapautuu fibriinin D-dimeeriä, kun sekä hyytymisaktivaatio että fibrinolyysi kiihtyvät. COVID-19-taudissa hoitojakson aikana nousujohteinen FiDD-pitoisuus on yhteydessä inflammaation vaikeusasteeseen, tukostapahtumiin ja kuoleman riskiin. Jopa neljäsosalla tehohoitoon joutuvista potilaista on todettu alaraajojen laskimotukos, joka voi johtaa keuhkoemboliaan

Helin, Tuukka

Joutsi-Korhonen, Lotta

Lassila, Riitta

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

TYÖSSÄV eren hyytymisen seuraukse-na liuottava järjestelmä eli-mistössä aktivoituu. Hyyty-misen lopputuloksena syn-tyy trombiinia, joka pilkkoo fibrinogeenistä fibriiniä (1). Trombiinin aktivoima hyytymistekijä XIII stabiloi fibriinisäikeet kovalenttisin ristisidoksin lujittaen fibriiniverkkoa. Fibriinin pintaan kiinnittyy myös plas-minogeeni, joka endoteelistä vapautu-van aktivaattorinsa (tPA) avulla muut-tuu plasmiiniksi. Plasmiini puolestaan pilkkoo fibriiniä ja verenkiertoon vapau-tuu hajoamistuotteita, kuten D-dimee-riä. Antiplasmiini huolehtii plasmiini-aktiivisuuden säilymisestä paikallisena. Normaalisti D-dimeeriä ei ole mitat-tavissa verenkierrossa. Kirjallisuuden mukaan D-dimeeriä sekä muita fibrii-nin hajoamistuotteita vapautuu kaikissa HyytymisaktiVaatio  ja koronaVirus:  infektion komplikaatioita voi ennustaaHyytymishäiriöissä verenkiertoon vapautuu fibriinin D-dimeeriä, kun sekä hyytymisaktivaatio että fibrinolyysi kiihtyvät. COVID-19-taudissa hoitojakson aikana nousujohteinen FiDD-pitoisuus on yhteydessä inflammaation vaikeusasteeseen, tukostapahtumiin ja kuoleman riskiin. Jopa neljäsosalla tehohoitoon joutuvista potilaista on todettu alaraajojen laskimotukos, joka voi johtaa keuhkoemboliaan.hyytymisaktivaatiota ja fibrinolyysiä kiihdyttävissä tilanteissa. Kirjallisuudes-sa D-dimeerin puoliintumisaika on 4–36 tuntia; yksilöllinen vaihtelu heijastanee trombiinin muo-dostuksen ja hajoamisen dynamiikkaa erilaisissa kli inisissä ti loissa. Puoliintumisaika voi olla pidentynyt aina-kin munuaisten ja maksan vajaatoimin-nassa.D-dimeeritutkimus (P-FiDD) osoittaa her-kästi kiihtynyttä fibriinin muodostusta ja hajoamista. Potilasnäytteessä immunologisesti mitattava antigeeni on yleensä hyvin he-terogeeninen, joten tutkimusmenetel-miin liittyy analyyttisiä haasteita. Kan-sainvälistä standardimateriaalia on kai-vattu pitkään. Eri valmistajien testeissä käytetään keskenään erilaisia monoklo-naalisia vasta-aineita ja kalibraatto-reita, joten herkkyyksissä ja tulostasoissa nähdään la-boratorioiden välillä ero-ja (2). Etenkin vierilait-teilla (pikatestit) saa-daan hyvin vaihtele-via tuloksia. Suurin osa labora-torioista ilmoittaa nor-maaliksi FiDD-tulok-sen < 0,5 FEU mg/l (Fibrinogen Equivalent Units). Kliinisissä tutkimuk-sissa havaitaan paitsi menetelmästä, myös iästä, sukupuolesta ja raskauden-kestosta riippuvaisia raja-arvoja. Yli 50-vuotiaille ehdotetaan normaalialueen Hoitojakson alussa korkea D-dimeeriarvo ennustaa kuolleisuutta.Adobe/AOP1060 LääkäriLehti 17-18/2020 vsk 75ylärajaksi korjattua arvoa 0,01 mg/l x [potilaan ikä] (3).D-dimeeritutkimus klinikassaD-dimeeri osoittaa lisääntyneen hyyty-misaktiivisuuden ja fibriinin muodos-tuksen, ja sen taso on suurentunut veri-suonitukosten ja mikrotromboosin, vai-keiden infektioiden, sepsiksen, inflam-maation, syöpäsairauksien, raskauden, pre-eklampsian, traumojen, leikkauksien ja merkittävien verenvuotojen ja hyyty-mishäiriöiden yhteydessä. Tasoon vai-kuttavat myös tukoksen ikä sekä mak-san kautta tapahtuva D-dimeerin elimi-noituminen.Kliinisesti tärkein D-dimeeritutki-muksen käyttöaihe on ollut laskimotu-koksen poissulkeminen, yleisimmin sy-vän laskimotukoksen tai keuhkoembo-lian. Koska D-dimeeri on laskimotukok-sen osoittimena epäspesifinen ja tukos-diagnoosin todennäköisyys on kliini-nen, tulos tukee diagnostiikkaa (4). D-dimeerin herkkyys ja osuvuus fibriinin muodostuksen ja hajoamisen mittauk-sessa on yli 90 %, mutta positiivinen en-nustearvo laskimotukoksen osoittimena on vain 50 % (5). Jos laskimotukoksen todennäköisyys on pieni tai enintään kohtalainen, viite-alueella oleva FiDD sulkee tukoksen pois 95 %:n todennäköisyydellä. Kohta-laisen vaaran potilailla normaalit D-di-meeri ja kaikututkimus tekevät kuvanta-mistutkimuksen toistamisen tarpeetto-maksi (6). Jos tukoksen todennäköisyys on suuri, kuvantamistutkimukset ovat aiheellisia, vaikka D-dimeeripitoisuus olisi viitealueella. D-dimeerillä on myös ennustearvoa tukoksen uusimisriskin osoittimena. Se on yhteydessä myös laaja-alaiseen ate-rotromboottiseen tautiin heijastaen hyy-tymisaktivaatiota (7).Tulehdustilat ja yleistynyt  akuutti hyytymishäiriöD-dimeerin pitoisuus on tyypillisesti suurentunut tulehduksissa ja COVID-19-riskipotilailla, kuten sydän- ja veri-suonisairauksia, diabetesta ja syöpää sairastavilla. Akuutissa COVID-19-tau-dissa hyytymisaktivaatio kiihtyy ja sitä arvioimalla voidaan seurata t i lan vaikeut ta ja hoidon tehoa (kuvio). Hyy-tymisen paikallinen säätely menetetään disseminoituneessa intravaskulaarises-sa koagulaatiossa (DIK), joka kuvastaa inflammaation ja hyytymisen kiihtyvää vuorovaikutusta. Mikrotromboosien ja DIK:n aiheuttamat elinvauriot sekä yleistynyt hemostaasin häiriö heikentä-vät potilaan tilan nopeasti kriittiseksi. DIK-diagnoosi perustuu monielin-vaurioon ja laboratoriotuloksiin: suuri D-dimeeripitoisuus, pienentynyt TT-% (pidentynyt tromboplastiiniaika), trom-bosytopenia ja matala fibrinogeenitaso (8,9) (kuvio) (taulukko). Potilaalla voi olla DIK, vaikka D-dimeeripitoisuus olisi vii-tevälilläkin: sepsispotilailla matala D-di-meeriarvo on yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen (10). Tämä kuvastaa fib-rinolyysin heikkenemistä, eikä D-dimee-ritaso nouse vahvasta hyytymisaktivaati-osta huolimatta. D-dimeeri COVID-19-infektiossaD-dimeeritaso nousee tulehdustiloissa, ja COVID-19-taudissa pitoisuus on sai-raalapotilailla usein yli 0,5 mg/l. Päivys-tykseen hakeutuneista tehohoitoon jou-tuneiden potilaiden D-dimeerin lähtöta-so oli selvästi korkeampi kuin muilla: mediaani 2,4 mg/l (0,6–14,4 mg/l) vs. 0,5 mg/l (0,3–0,8 mg/l) (11). Hoitojakson alussa korkea D-dimee ri-arvo on merkittävä kuolleisuutta ennus-tava markkeri: D-dimeerin ylittäessä 1,0 mg/l kuolleisuus lisääntyi yli 18-kertai-seksi (12). Näillä potilailla D-dimeerin nousu jatkui keskimäärin tasolle 14–42 mg/l (12,13). Akuutissa hengitysvajausoireyhty-mässä (ARDS) inflammaatio aktivoi Jos ei vuotoa   Trom > 20 x 109/l    Fibr > 2,0 g/lJos vuotoa     Trom > 50 x 109/l     TT  > 50 %     Fibr > 2,0 g/lAloita LMWH2Tutki yleissairaalta COVID-19-potilaalta• D-dimeeri (FiDD)• Tromboplastiiniaika (TT-%) • Trombosyytit (Trom) • Fibrinogeeni (Fibr)Jos FiDD < 1,0–1,5 mg/lja muut tulokset normaalit(Fibr > 4,0 g/l)3Kliinisen tilan mukaan jatkohoitoKotiuta potilas,tulokset vertailunatärkeät, jos tila huononee• Verituotteet/hyytymistekijävalmisteet• Harkitse sairaalassasovittuja kokeellisiahoitojaRiskiryhmän potilas sairaalaan, vaikka ei muita aiheita1Seuraa laboratorikokeet 1–2 kertaa/pv, muista keuhkoembolianmahdollisuusJos tila huononee, tutki myös APTT, AT3, (FVIII, Trombai)Potilas tarvitseesairaalahoitoa1 Riskiryhmän potilas otetaan sairaalaan, koska kuolemanriski on merkittävä. 2 Pienimolekyylisen hepariinin (enoksapariini tai daltepariini) annos yksilöidään, laskimotukoksen tai   keuhkoembolian mahdollisuus on otettava huomioon. Profylaksin kesto on minimissään 1 kk. 3 Fibrinogeeni nousee normaalisti tulehduksessa, joten sen lasku on patologista.JosFiDD > 1,5 mg/lTT < 50 %Trom < 100 x 109/lFibr < 2,0 g/lArviointi päivystysyksikössä potilaan hyytymishäiriön perusteellaVaikean COVID-19-infektion riskiryhmään kuuluvat erityisesti sydän- ja verisuonitauti-, immunosuppressio-, diabetes- ja syöpäpotilaat; yli 70 vuoden ikä lisää riskiä.  Hyytymishäiriön tunnistaminen on tarpeen myös laskimo- tai valtimotukoksen tai vaikean verenvuodon sairastaneilla (alle 6 kk). Mukailtu International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) -suosituksesta (16). 1061LääkäriLehti 17-18/2020 vsk 75hyytymisreitin. Normaalisti kudostekijä-välitteinen hyytymisaktivaatio ja fibrii-nin muodostus paikallisesti keuhkoissa voivat eliminoida taudinaiheuttajia ja suojata nesteen kertymiseltä alveoliti-laan (14). Nouseva D-dimeeritaso ennus-taa fataalin ARDS:n ja monielivaurion syntymistä. Myös inflammaatiomarkkeri prokalsitoniini ennusti kuolleisuutta (12). Oletettavasti C-reaktiivinen proteii-ni (CRP) käyttäytyy samansuuntaisesti. Hepariinihoito estää hyytymistä ja tu-lehdusta, joten se voi hyödyttää korona-potilasta ARDS-tilanteessa. Valtaosalle suositellaan pienimolekyylistä heparii-nia tromboosiprofylaksiaksi (14), ellei sille ole vasta-aiheita. Pneumonia voi peittää keuhkoembolian oireita ja jopa neljäsosalla tehohoitoon joutuneista po-tilaista on todettu alaraajan syvä laski-motukos. D-dimeeritasolla 1,5 mg/l oli Laboratorio-tutkimus Suunta Yhteys vaikeaan tautiin ja kuolleisuuteen:  riskin suuruus (OR kuolleisuus)DIK-pisteytys  (yht. > 5 p  = DIK)Kriittiset tutkimuksetLymfosyytit, B-Lymf Lymfopenia varhainen huonon ennusteen merkki < 0,8 x 109/l: 76 % kuolleilla vs. 26 % selvinneilläD-dimeeri, P-FiDD Varhainen ja jatkuva suureneminen lisää kuoleman riskiä > 1,0 mg/l lisää kuolleisuutta, huonon ennusteen potilailla OR 20,0, DIK:ssa suurenee< 0,5 mg/l – 0 p0,5–5,0 mg/l – 2 p> 5,0 mg/l – 3 pTromboplastiiniaika,  P-TT (%) (tai INR) TT-aika pitenee, TT% pienenee(INR-nousu, epäherkkä, varfariinihoidon indikaattori)13 % kuolleilla vs. 3 % selvinneillä, OR 4,6 > 70 % – 0 p50–70 % – 1 p< 50 % – 2 pFibrinogeeni, P-Fibr Lähtötaso ei ennusteellinen Tulehduksessa suurenee, DIK:ssa pienenee > 1,0 g/l – 0 p≤ 1,0 g/l – 1pTrombosyytit, B-Trom Trombopenia lisää riskiä(toipilailla reaktiivinen trombosytoosi)Trom < 100 x 109/l: 20 % kuolleilla vs. 1 % selvinneillä > 100 x109/l – 0 p50–100 x 109/l – 1 p< 50 x 109/l – 2 pPotilaan perussairauksien ja kliinisen tilan mukaan kohdennetustiAlbumiini, P-Alb Pienenee; permeabiliteettihäiriö, hyytyminen suonen ulkopuolella johtaa fibroosiin29,1 g/l kuolleilla vs. 33,6 g/l selvinneilläKreatiniini, P-Krea Suurenee; munuaistoiminta heikkenee > 133 µmol/l: 9 % kuolleilla vs. 2 % selvinneilläLaktaattidehydrogenaasi, P-LD Suurenee; kudostuhon ja trombosyyttiaktivaation merkki > 245 U/l kuolleisuuden riski lisääntyy, OR 45,4Troponiini, P-TnI tai P-TnT Voi suureta; neljäsosalla sydämen vajaatoiminta ja paheneva mikrotromboosiKorkea taso suuri kuolemanriski, OR 80,1TnI >28 ng/l: 46 % kuolleilla vs. 1 % selvinneilläFerritiini, P-Ferrit Suureneminen liittyy inflammaation vaikeuteen; hemofagosytoosi, hypofibrinogenemia.> 300 µg/l lisää kuolleisuutta OR 9,11 435 µg/l kuolleilla vs 503 µg/l selvinneillä Koronapotilaan tyypillisiä laboratoriolöydöksiä Tyypilliset laboratoriolöydökset ja yhteys vaikean taudin ja kuoleman riskiin (13,14). Akuutin yleistyneen hyytymishäiriön arvio (DIK-pisteytys) tulee tehdä toistuvasti sairaalapotilaan hoidossa (9). DIK = disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. 95 %:n negatiivinen ennustearvo tukok-sen poissulkemisessa näillä potilalla (15). Koronapotilaille (n = 449) varhain annettu pienimolekyylinen hepariini vä-hensi kuolleisuutta, kun tilaan liittyi sepsiksen laukaisema hyytymishäiriö (13). Profylaksia on syytä jatkaa taudin keston mukaan, vähintäänkin kuukausi.Hyytymismarkkerit COVID-19-potilaiden seurannassa ja ennusteen arvioinnissaCOVID-19-taudissa jo hoitojakson alus-sa D-dimeeritason nousu kuvaa inflam-maation vaikeusastetta ja ennustaa voi-makkaasti kuolleisuutta. Pelkästään D-dimeeritason nousu 3–4-kertaiseksi on aihe sairaalahoitoon (16). D-dimeeri on myös osa DIK-pisteytystä, ja DIK-poti-laiden kuolleisuus on 70 %, kun ilman DIK-diagnoosia se on alle 1 % (13). Hyytymistutkimukset (FiDD, TT-%, trombosyytit, fibrinogeeni) tulee tehdä kriittisesti sairaan potilaan ensiarviossa sekä toistaa seurannassa (kuvio). Kriitti-sesti sairaan potilaan hoidossa tarvitaan myös muita laboratoriotutkimuksia, sil-lä mm. lymfopeniaan ja elinvaurioihin viittaaviin markkereihin liittyy huono ennuste (taulukko).Koronainfektion yhteydessä tai jälki-seurauksena laskimotukos on mahdolli-nen komplikaatio, kuten vaikeissa in-fektioissa yleensäkin. Hyytymistutki-muksia tulee arvioida toistuvasti osana potilaan seurantaa ja hoitoa. Tromboo-siprofylaksia käytetään tehohoidossa suurennetuin annoksin hyytymistä hil-litsemään. Hyytymishäiriöön liittyen vuotokomplikaatiot ovat mahdollisia ja tämän riskin arviossa myös hyytymis-tutkimukset auttavat (kuvio). ●1062 LääkäriLehti 17-18/2020 vsk 75SIDOnnAISuuDetLotta Joutsi-Korhonen, Tuukka Helin, Riitta Lassila: Ei sidonnaisuuksia.KIRjALLISuuttA 1 Adam SS, Key NS, Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood 2009;113:2878–87.2 Dempfle CE. D-dimer: Standardization versus harmoni-zation. Thromb Haemost 2006;95:399–400.3 Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL ym. Diagnostic accuracy of conventional of age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:1–13.4 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen  Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Laskimo-tukos ja keuhkoembolia. Käypä hoito -suositus, päivitetty 16.12.2016. www.kaypahoito.fi5 Soto MJ, Grau E, Gadelha T ym. Clinical significance of a negative D-dimer level in patients with confirmed venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost 2011;9:407–10.6 Wells PS, Anderson DR, Rodger M ym. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349:1227–35.7 Lassila R, Peltonen S, Lepäntalo M ym. The severity of atherosclerosis is associated with fibrinogen and degradation of cross-linked fibrin. Arterioscler Thromb 1993;13:1738–42.8 Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK ym.; Scientific Sub-committee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disse-minated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86:1327–30.9 Toh CH, Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview.  J Thromb Haemost 2007;5:604–6.10 Semeraro F, Ammollo CT, Caironi P ym. Low D-dimer le-vels in sepsis: Good or bad? Thromb Res 2019;174:13–5.11 Huang C, Wang Y, Li X ym. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497–506.12 Zhou F, Yu T, Du R ym. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054–62. 13 Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020;18:844–7.14 Camprubí-Rimblas M, Tantinyà N, Bringué J ym. Antico-agulant therapy in acute respiratory distress syndrome. Ann Transl Med 2018;6:36.15 Cui S, Chen S, Li X ym. Prevalence of venous throm-boembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost, verkossa 9.4.2020. https://doi.org/10.1111/jth.1483016 Thachil J, Tang N, Gando S ym. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost, verkossa 25.3.2020.  doi.org/10.1111/jth.14810LOttA jOutSI-KORhOnendosentti, kliinisen kemian erikoislääkäri, ylilääkäriHUS Diagnostiikkakeskus, HUSLAB, Kliininen kemia ja hematologiatuuKKA heLInLT, kliinisen kemian erikoislääkäri, erikoislääkäri ja kliininen opettajaHUS Diagnostiikkakeskus, HUSLAB, Kliininen kemia ja hematologia, Hyytymishäiriöyksikkö ja Helsingin yliopisto, kliininen kemiaRIIttA LASSILAhyytymissairauksien professori, sisätautien erikoislääkäri, osastonylilääkäriHelsingin yliopisto, Research Program on Systems Oncology ja HUS, Syöpäkeskus, HyytymishäiriöyksikköTilasto- kysymysMarseillelainen tutkimusryhmä on sel-vittänyt hydroksiklorokiinin vaikutusta potilaan sArs-Cov-2-löydökseen kuu-sipäiväisen hoidon jälkeen (1). tutki-mukseen valittiin positiivisen korona-testituloksen antaneita oireettomia henkilöitä sekä ylä- tai alahengitystie-infektion oireita omaavia potilaita. Aktiivihoitohaaraan valikoitui 26 poti-lasta, ja heille valittiin verrokeiksi poti-laita, joille tutkimuslääke oli vasta- aiheinen tai jotka kieltäytyivät tutki-mushoidosta. verrokeista osa oli naa-purisairaaloista; yhteensä ryhmään saatiin 16 potilasta.kuusipäiväiseksi suunniteltu kloro-kiinihoito jouduttiin keskeyttämään kuudelta potilaalta. Yksi potilas kuoli Hydroksiklorokiinia COVID-19-potilaille?KIRjALLISuuttA 1 Gautret P, Lagier JC, Parola P ym. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19:  results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 20.3.2020.  https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 kolmantena päivänä ja kolme joutui teho- osastolle, jolloin klorokiinihoitoa ei voitu jatkaa. Yksi potilas keskeytti hoidon klorokiinin aiheuttaman pa-hoinvoinnin vuoksi, ja yksi poistui sai-raalasta ennenaikaisesti. Näin ollen  virustestitulos 6. päivänä raportoitiin 20 potilaalta. verrokkiryhmästä ei jäänyt pois yh-tään 16 potilaasta. viideltä potilaalta tosin jäi ottamatta testi 6. päivänä, mutta heidät tulkittiin aiempien päi-vien tulosten perusteella viruspositiivi-siksi. ero ryhmien välillä oli selvä hydroksi-klorokiinin hyväksi. hoitoryhmän poti-laista 70 % oli virologisesti parantunei-ta, vertailuryhmän potilaista vain 12 %. ero oli tilastollisesti erittäin merkitsevä (p = 0,001).Minkä päätelmän tekisit  tutkimuksesta?A) tulokset ovat erittäin lupaavia. hyvin mahdollista, että kyseessä on yksi suurimmista edistysaskeleista lääketieteen historiassa. hoito on otettava viivytyksettä käyttöön.B) Lääkettä voidaan käyttää hätä-tilanteessa, jos muuta tutkimus-lääkettä ei ole saatavilla.C) kyseessä on anekdotaalinen havainto. tarvitsemme kunnon tutkimuksen.D) tutkimus on kelvoton, vaikka se onkin läpäissyt arvostetun lehden arviointiprosessin. tiedeyhteisön pitäisi jättää se huomiotta.tImO muhOnentimo.muhonen@mediexpert.fiALeKSI ReItOaleksi@reito.fiOikea vastaus sivulla 10681063LääkäriLehti 17-18/2020 vsk 75

Hyytymisaktivaatio ja koronavirus : infektion komplikaatioita voi ennustaa

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/320032/1/SLL172020_1060.pdf

Hyytymisaktivaatio ja koronavirus : infektion komplikaatioita voi ennustaa

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto