VertaisarvioituLSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion) on produktiivisen HPV-infektion histologinen ilmentymä. HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) on varsinainen syövän esiaste, johon hoitamattomana liittyy merkittävä syövän riski. Kohdunkaulan adenokarsinooman esiaste on AIS (adenokarsinooma in situ). Sille ei tunneta histologisesti todettavaa esiastetta. Kohdunkaulan HSIL-muutosten yhteydessä annettu vanhan luokituksen mukainen CIN-diagnoosi voi auttaa hoidon valinnassa etenkin alle 30-vuotiaille

Bützow, Ralf

Virtanen, Anni

Finnish

LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion) on produktiivisen HPV-infektion histologinen ilmentymä. HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) on varsinainen syövän esiaste, johon hoitamattomana liittyy merkittävä syövän riski. Kohdunkaulan adenokarsinooman esiaste on AIS (adenokarsinooma in situ). Sille ei tunneta histologisesti todettavaa esiastetta. Kohdunkaulan HSIL-muutosten yhteydessä annettu vanhan luokituksen mukainen CIN-diagnoosi voi auttaa hoidon valinnassa etenkin alle 30-vuotiaille

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

TIETEESSÄ | käytännötHPV-infektio vai syövän esiaste?Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien esiasteiden tautiluokitus•	LSIL	(low-grade	squamous	intraepithelial	lesion)	on	produktiivisen	HPV-infektion	histologinen	ilmentymä.•	HSIL	(high-grade	squamous	intraepithelial	lesion)	on	varsinainen	syövän	esiaste,	johon	hoitamattomana	liittyy	merkittävä	syövän	riski.•	Kohdunkaulan	adenokarsinooman	esiaste	on	AIS	(adenokarsinooma	in	situ).	Sille	ei	tunneta	histologisesti	todettavaa	esiastetta.•	Kohdunkaulan	HSIL-muutosten	yhteydessä	annettu	vanhan	luokituksen	mukainen	CIN-diagnoosi	voi	auttaa	hoidon	valinnassa	etenkin	alle	30-vuotiaille.Syöpätautien histopatologisessa diagnostiikassa käytetään WHO:n kasvainluokitusta ja kriteeris-töä, jota kansainväliset asiantuntijapaneelit päi-vittävät parhaana pidetyn tiedon perusteella.Pohjimmainen ajatus on, että histopatologis-ten diagnostisten kategorioiden tulisi sekä hei-jastaa sairausprosessin tunnettuja biologisia ominaisuuksia että olla sopusoinnussa nykyis-ten hoito-optioiden kanssa. Morfologisten kri-teerien tulisi olla myös hyvin toistettavissa (eri patologit antavat samasta näytteestä saman diagnoosin).Gynekologista patologiaa käsittelevä WHO:n luokitus (WHO Classification of tumours of fe-male reproductive organs) päivitettiin vuonna 2014. Päivitys aiheutti merkittäviä muutoksia kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien esiastediagnooseihin (1). Histologisten diagnoosien luokittelua on yksinkertaistettu: diagnoosien määrää on vähennetty, ja samalla nimikkeistöä on yhtenäistetty sytologisissa näytteissä käytettävän Bethesda-luokituksen kanssa (2).Sisällöllisesti merkittävin muutos oli, että le-vyepiteelikarsinoomaa edeltävät tilat erotettiin selvemmin kahdeksi erilliseksi taudiksi: pro-duktiiviseksi eli viruksia tuottavaksi HPV-infek-tioksi ja varsinaiseksi syövän esiasteeksi.Kohdunkaulan levyepiteelikarsinoomaa edeltävät muutoksetKohdunkaulan syöpä on Suomessa nykyään suhteellisen harvinainen, kun neljä viidestä in-vasiivisesta syöpätapauksesta estetään esiastei-den seulonnan, diagnostiikan ja hoidon avulla. Tämä toteutetaan vuonna 2016 päivitetyn Käypä hoito -suosituksen mukaisesti (3).Päätös todetun kudosmuutoksen hoidosta (sähkösilmukkakonisaatio tai seuranta) perus-tuu kliiniseen diagnoosiin. Se on kohdunkau-lan muutoksissa käytännössä sama kuin kudos-näytteestä annettu patologisanatominen diag-noosi (PAD).HPV-infektio on kohdunkaulan syövän kes-keinen, muttei yksinään riittävä etiologinen te-kijä. Ensimmäinen tautiprosessi kohdunkaulas-sa on näin ollen produktiivinen HPV-infektio, jossa virus on valjastanut epiteelisolut tuotta-maan uusia viruksia. Se ei ole pahanlaatuinen tauti eikä edes varsinainen syövän esiaste, vaik-ka se voikin johtaa niihin, jos infektio on suu-ren riskin virustyypin aiheuttama ja pitkittyy (kuvio 1).Viruksia tuottavaan HPV-infektioon liittyvää histopatologista muutosta kutsutaan WHO:n uudessa luokituksessa nimellä low-grade squa-mous intraepithelial lesion (LSIL). Sen tyypilli-seen kuvaan kuuluu basaalisten/parabasaalis-ten solujen proliferaatio ja mitoottinen aktivi-teetti epiteelin alakolmanneksessa sekä koilo-syyttinen atypia, jota esiintyy myös epiteelin ylemmissä osissa.LSIL-diagnoosiin sisältyvät nykyisin siis myös sellaiset histologiset muutokset, jotka olisivat Anni VirtAnenLT,	erikoistuva	lääkäri,	 	vastaava	lääkäriHUS,	HUSLAB	Patologia	ja	Helsingin	yliopisto	sekä	Suomen	SyöpärekisterirAlf Bützowdosentti,	naistentautien	ja	synnytysten	erikoislääkäri,	patologian	erikoislääkäri,	osastonylilääkäriHUS,	HUSLAB	Patologia	ja	Naistensairaala,	tutkimuslaboratorioLevyepiteelikarsinoomaa edeltävät tilat erotettiin selvemmin kahdeksi erilliseksi taudiksi.KirjAllisuuttA 1	 Kurman	RJ,	Carcangiu	ML,	Herrington	CS,	Young	RH,	toim.	WHO	Classification	of	Tumours	of	Female	Reproductive	Organs,	4.	painos.	Lyon:	IARC	2014.2	 Nayar	R,	Wilbur	D,	toim.	The	Bethesda	System	for	Reporting	Cervical	Cytology,	3.	painos.	Springer	2015.3	 Suomalaisen	Lääkäriseuran	Duodecimin	ja	Suomen	Kolposkopiayhdistyksen	asettama	työryhmä.	Kohdunkau-lan,	emättimen	ja	ulkosynnytin-ten	solumuutokset.	Käypä	hoito	-suositus.	Suomalainen	Lääkäriseura	Duodecim,	2016	(viitattu	09.11.2018).	www.kaypahoito.fi4	 Tainio	K,	Athanasiou	A,	Tikkinen	K	ym.	Clinical	course	of	untreated	cervical	intraepithelial	neoplasia	grade	2	under	active	surveillance:	systematic	review	and	meta-analysis.	BMJ	2018;360:k499.1738 LääkäriLehti 33/2019 vsk 74aiemmin saaneet joko diagnoosin HPV-atypia ja mielletty infektiiviseksi muutokseksi tai diag-noosin lievä epiteelin sisäinen neoplasia (CIN 1) / lievä dysplasia ja luokiteltu syövän esi-asteeksi (taulukko 1). LSIL-muutoksen histolo-ginen kuva on sama HPV-tyypistä riippumatta.Syövän varsinainen esiastemuutos on high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL). Siihen liittyy hoitamattomana merkittävä inva-siivisen karsinooman riski. Tähän esiasteeseen sisältyvät histologiset löydökset, jotka aiemmin olisivat saaneet diagnoosin keskivaikea dyspla-sia (CIN 2) ja vaikea dysplasia / carcinoma in situ (CIN 3).Uudessa luokituksessa muutos on aiempaa selvemmin verrattavissa Bethesda-luokituk-seen, jota käytetään sytologisissa näytteissä. Poikkeavia soluja luokitellaan Bethesda-luoki-tuksessa sen mukaan, antavatko ne viitteitä LSIL- tai HSIL-muutoksesta (taulukko 2).Uusi luokitus vastaa periaatteessa myös Käy-pä hoito -suosituksen mukaista hoitokäytäntöä: LSIL-muutosta seurataan ja HSIL-muutoksia suositellaan hoidettavaksi. CIN 2-tasoinen muutos paranee kuitenkin spontaanisti valta-osalla alle 30-vuotiaista naisista. HSIL-asteista muutosta voidaankin heillä jäädä tietyin edelly-tyksin seuraamaan (3,4). Diagnostiikan kannal-ta tämä merkitsee sitä, että patologien olisi hyö-dyllistä käyttää HSIL-diagnoosin rinnalla CIN 2/3-diagnoosia, etenkin kun potilas on alle 30-vuotias nainen.Kohdunkaulan adenokarsinooman esiasteetKohdunkaulan toiseksi yleisintä syöpätyyppiä, adenokarsinoomaa, on nykyään 30–40 % kaikis-ta kohdunkaulan syövistä. Sen esiasteita koske-va 3-portainen luokitus muuttui jo WHO:n vuo-den 2003 luokituksessa 2-portaiseksi, ja uusi luokitus sisälsi lieriöepiteelin dysplasian ja in situ -adenokarsinooman (AIS). Vuoden 2014 luokituksessa nämä korvattiin yhdellä kokonaisuudella, in situ -adenokarsi-noomalla. Muutos johtui diagnoosien (glandu-lar dysplasia vs. AIS) huonosta toistettavuudes-ta ja siitä, että molempien hoito on sama, eli ki-rurginen poisto.Kohdunkaulan kanavan näytteet ovat kuiten-kin usein morfologisesti vaikeasti tulkittavia näytteenottotekniikan (pieni koepala, kaavinta-näyte) ja artefaktaisuuden takia. Tällöin muu-toksen luokittelu normaaliksi, reaktiiviseksi tai Infektio (noin 1–2 vuotta)LSIL viruksia tuottava infektioSpontaani paraneminenSyövän esiaste(yli 5 vuotta)Syöpä(yli 10 vuotta)Persistoiva infektioHSIL KarsinoomahrHPV- infektio Kuvio 1. Kohdunkaulan levyepiteelisyövän patogeneesihrHPV	=	high-risk	HPV,	ihmisen	suuren	riskin	papilloomavirusTauluKKo 1.Histopatologisten diagnoosien kehittyminen ja vastaavuusKohdunkaulan,	emättimen	ja	ulkosynnyttimien	syöpien	esiasteet.Ennen	v.	2003 WHO	2003 WHO	2014Kohdunkaula,	levyepiteeli Kondylooma Kondylooma LSILLievä	dysplasia CIN	1 LSILKohtalainen	dysplasia CIN	2 HSILVaikea	dysplasia CIN	3 HSILCarcinoma	in	situ CIN	3 HSILKohdunkaula,	lieriöepiteeli CIGN	1 –	 –CIGN	2 Glandular	dysplasia AISCIGN	3 AIS AISVagina,	levyepiteeli Kondylooma Kondylooma LSILLievä	dysplasia VAIN	1 LSILKohtalainen	dysplasia VAIN	2 HSILVaikea	dysplasia VAIN	3 HSILCarcinoma	in	situ VAIN	3 HSILVulva,	levyepiteeli Kondylooma Kondylooma LSILLievä	dysplasia VIN	1 LSILKohtalainen	dysplasia VIN	2 HSILVaikea	dysplasia VIN	3 HSILCarcinoma	in	situ VIN	3 HSILDifferentiated	VIN	(d-VIN)Differentiated	VIN	(d-VIN)LSIL	=	low-grade	squamous	intraepithelial	lesion,	HSIL	=	high-grade	squamous	intraepithelial	lesion,	CIN	=	kohdunkaulan	epiteelin	atypia/kypsymishäiriö	(cervical	intraepithelial	neoplasia),	CIGN	=	cervical	intraepithelial	glandular	neoplasia,	AIS	=	kohdunkaulan	pintasyöpä,	adenokarsinooma	in	situ,	VAIN	=	emättimen	epiteelin	atypia/kypsymishäiriö	(vaginal	intraepithelial	neoplasia),	VIN	=	ulkosynnyttimien	epiteelin	atypia/kypsymishäiriö	(vulvar	intraepithelial	neoplasia)1739LääkäriLehti 33/2019 vsk 74TauluKKo 2.Histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuusKohdunkaulan	levyepiteeli.	Sytologisesti	poikkeavia	soluja	luokitellaan	sen	mukaan,	viittaavatko	ne	LSIL	(low-grade	squamous	intraepithelial	lesion)	-	tai	HSIL	(high-grade	squamous	intraepithelial	lesion)	muutokseen.Histologia(WHO	2003)Histologia(WHO	2014)Sytologia(Bethesda	2014)HPV-kategoriaCIN	1 LSIL ASC-US/LSIL Pieni	ja	suuri	riskiCIN	2 HSIL HSIL	(ASC-H) Suuri	riskiCIN	3 HSIL HSIL	(ASC-H) Suuri	riskiASC-US	=	atyyppiset	levyepiteelisolut,	merkitys	epäselvä	(atypical	squamous	cells	of	undetermined	significance),	ASC-H	=	atyyppiset	levyepiteelisolut,	HSIL	ei	suljettavissa	pois	(atypical	squamous	cells,	cannot	exclude	HSIL),	HSIL	=	vahva-asteinen	levyepiteelimuutos	(high-grade	squamous	intraepithelial	lesion),	LSIL	=	lieväasteinen	levyepiteelimuutos	(low-grade	squamous	intraepithelial	lesion)esiasteeksi (AIS) voi olla mahdotonta ja joudu-taan turvautumaan kuvailevaan diagnoosiin, kuten ”atypia lieriöepiteelissä”. Tämä on aihe ottaa lisänäytteitä, mutta sitä ei tule suoraan tul-kita syövän esiasteeksi.Emättimen ja ulkosynnyttimien syöpää edeltävät muutoksetMyös vaginassa ja vulvassa HPV-infektiot altis-tavat levyepiteelikarsinoomalle. HPV-riippu-vaisten levyepiteelikarsinoomien patogeneesi ja esiasteiden histopatologinen kuva vastaa koh-dunkaulan syöpää, joten vaginassa ja vulvassa sijaitsevat esiasteet diagnosoitiin aiemmin ja diagnosoidaan yhä analogisesti kohdunkaulan kanssa (taulukko 1).sidonnAisuudet Anni	Virtanen,	Ralf	Bützow:	Ei	sidonnaisuuksia.On kuitenkin syytä huomata, että vulvassa esiintyy myös HPV:stä riippumatonta levyepi-teelikarsinoomaa, jonka riskitekijänä on krooni-nen ihosairaus, erityisesti Lichen sclerosus ja Lichen planus. Tähän levyepiteelikarsinoomaan liittyvä esiaste diagnosoidaan ”differentioitu-neeksi vulvan intraepiteliaaliseksi karsinoomak-si (d-VIN)”, jolla on oma histologinen kuvansa.LopuksiHSIL on kohdunkaulan, emättimen ja ulkosyn-nyttimien levyepiteelisyövän varsinainen esias-te. Esiastemuutokset ovat kuitenkin kliiniseltä kuvaltaan vaihtelevia, ja emättimessä ja ulko-synnyttimissä sijaitsevien muutosten osalta tau-dinkulku tunnetaan huonosti. Osa kohdunkau-lan HSIL-muutoksista paranee ilman hoitoa etenkin nuorilla naisilla.Pelkkä HSIL-muutoksen kypsymishäiriön as-te (dysplasian aste, CIN2–3) ei riittävän luotetta-vasti kuvaa muutoksen riskiä kehittyä syöväksi. Tämä johtuu osaksi myös diagnoosien huonos-ta toistettavuudesta etenkin pienten biopsia-näytteiden osalta.Muutoksen aiheuttaneella HPV-tyypillä on todennäköisesti merkitystä. Esimerkiksi HPV 16- ja HPV 18-alatyyppeihin liittyy suu-rempi riski vahvan esiasteen kehittymiseen ja pitkittymiseen kuin muilla suuren riskin HPV-alatyypeillä.Merkitystä on silti myös potilaskohtaisilla te-kijöillä. Niistä tunnetaan toistaiseksi vain osa, esimerkiksi tupakointi ja ikä. Iällä on kuitenkin niin suuri merkitys paranemistaipumukselle, että se otetaan jo huomioon hoitosuosituksissa.Hoitopäätöksissä voitaneen pian hyödyntää potilaan iän lisäksi myös HPV-tyypitystä sekä muita potilas- ja kasvainkohtaisia molekylaari-sia markkereita. ●EnglISh Summary | www.laakarilehti.fi | in englishHPV infection or cancer precursor? Classification of precursors of carcinoma of the cervix, vagina and vulva1740 LääkäriLehti 33/2019 vsk 74HPV infection or cancer precursor? Classification of precursors of carcinoma of the cervix, vagina and vulvaThe	histopathological	classification	of	tumours	is	updated	regularly.	The	aim	is	that	histopathological	diagnoses	are	in	line	with	the	current	knowledge	on	the	biology	of	the	diseases,	but	they	should	also	reflect	the	current	treatment	options.	The	WHO	Classification	of	Tumours	of	Female	Reproductive	Organs	was	updated	in	2014.	The	histopathological	manifestations	preceding	HPV-related	squamous	cell	carcinoma	of	the	cervix,	vagina	and	vulva	were	divided	into	two	separate	diseases:	low-grade	squamous	intraepithelial	lesion	(LSIL)	and	high-grade	squamous	intraepithelial	lesion	(HSIL).	LSIL	is	the	histological	manifestation	of	a	productive	HPV	infection.	It	can	be	caused	by	both	low-	and	high-risk	virus	types	and	does	not	require	any	treatment	besides	active	monitoring.	HSIL	is	the	actual	cancer	precursor.	It	has	a	notable	risk	of	invasive	cancer	if	left	untreated,	but	the	progression	rate	varies	with	underlying	virus	type	and	host-related	factors.	In	young	women	most	lesions	that	would	be	classified	as	CIN2	in	the	previous	classification	regress	spontaneously	and	active	monitoring	instead	of	immediate	intervention	might	be	an	option.	Thus,	it	is	recommended	that	the	old	classification	be	used	along	with	the	HSIL	diagnosis	in	these	cases.	The	only	histologically	detectable	precursor	of	cervical	adenocarcinoma	is	adenocarcinoma	in	situ	(AIS).EnglISh SummaryAnni VirtAnenM.D.,	Ph.D.	in	specialist	training,	Chief	Medical	OfficerHUS,	HUSLAB	Pathology,	and	University	of	Helsinki	and	Finnish	Cancer	RegistryrAlf BützowLääkäriLehti 33/2019 vsk 74 1740a

HPV-infektio vai syövän esiaste? Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien esiasteiden tautiluokitus

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/320072/1/SLL332019_1738.pdf

HPV-infektio vai syövän esiaste? Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien esiasteiden tautiluokitus

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto