Genetic predisposition to acute kidney injury in critically ill adults. Laura Vilander, Helsingin yliopisto

Vilander, Laura M.

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

 fAkuutti munuaisvaurio (acute kidney injury, AKI) on oireyhtymä, jossa munuaisten toiminta äkillisesti heikkenee. AKI aiheuttaa merkit-tävän kuolleisuuden lisääntymisen kriittisesti sairailla tehohoitopotilail-la. Oireyhtymän yksityiskohtaista syntymekanismia ei ole kuitenkaan selvitetty. Tunnetut riskitekijät, kuten ikä, diabetes ja munuaisten toimin-taan vaikuttavat lääkehoidot eivät täysin selitä yksilön riskiä sairastua AKIin. Tästä syystä yksilölliset muu-tokset ihmisen perimässä tarjoavat houkuttelevan lähestymismallin tutkittaessa AKIn ennustetekijöitä.TavoitteetHypoteesimme on, että perimän mo-nimuotoisuus selittää osaltaan aikui-sen kriittisesti sairaan potilaan riskiä kehittää AKI ja taudin mahdollista etenemistä vaikeaan tautimuotoon. Jos riskin lisäystä selittävät perimän muunnelmat voidaan tunnistaa, on mahdollista, että AKIn syntymeka-nismin ymmärrys lisääntyy. Tällöin potilaille voidaan tulevaisuudessa tarjota parempaa ja yksilöllisempää hoitoa liittyen täsmällisempään riskin arviointiin.Tämän väitöstutkimuksen ta-voite oli selvittää AKIn perinnöllistä alttiutta suomalaisilla tehohoitopo-tilailla. Täsmällisemmin, tavoitteena oli 1) systemaattisesti arvioida AKIn geneettiseen alttiuteen liittyvää julkaistua kirjallisuutta, sekä 2) pyrkiä toistamaan aiemmin löydet-tyjä havaintoja omassa kriittisesti sairaiden potilaiden aineistossa. Nämä muunnelmat ovat sijainneet apoptoosiin, rauta-aineenvaihdun-taan ja tulehdusreaktioon liittyvissä geeneissä.Aineisto ja menetelmätEnsimmäinen osatyö oli systemaat-tinen kirjallisuuskatsaus liittyen perinnölliseen alttiuteen saada AKI tai tähän liittyvä päätetapahtuma.Perimän vaikutus akuutin munuaisvaurion synnyssäVäitösLaura M. Vilander Helsingin yliopisto 13.12.2019VastaväittäjäProfessori Jean-Daniel Chiche, Université Paris DescartesKustosProfessori Ville Pettilä, Helsingin yliopistoVäitöskirjatyön esitarkastajatDosentti Satu Mäkelä, Tampereen yliopistoDosentti Tarja Kunnas, Tampereen yliopistoLaura M. VilanderLT, erikoistuva lääkäriHUS, ATeKlaura.vilander@helsinki.fi>>Finnanest  2312020; 53 (3)VäitöskirjaGenetic predisposition to acute kidney injury in critically ill adults. Helsingin yliopisto, 2019.OsatyötI Vilander LM, Kaunisto MA, Pettilä V. Genetic predisposition to acute kidney injury – a systematic review. BMC Nephrol. 2015;16:197.II Vilander LM, Kaunisto MA, Vaara ST, Pettilä V; FINNAKI Study Group. Genetic variants in SERPINA4 and SERPINA5, but not BCL2 and SIK3 are associated with acute kidney injury in critically ill patients with septic shock. Crit Care. 2017;21:47.III Vilander LM, Vaara ST, Donner KM, Lakkisto P, Kaunisto MA, Pettilä V; FINNAKI Study Group. Heme Oxygenase-1 Repeat Polymorphism In Septic Acute Kidney Injury. PLoS One. 2019; 14(5): e0217291.IV Vilander LM, Kaunisto MA, Vaara ST, Pettilä V; FINNAKI Study Group. Common inflammation-related candidate gene variants and acute kidney injury in 2647 critically ill Finnish patients. J Clin Med. 2019;8(3):342.Osatöissä II–IV tarkasteltiin potilaita osana prospektiivista, havainnoivaa FINNAKI-tutkimus-ta. Aineistonkeruu tapahtui 17:lla suomalaisella teho-osastolla vuosina 2011–2012. Tutkimukseen hyväksyt-tiin päivystykselliset tehohoitojaksot, mutta myös suunnitellun kirurgisen intervention jälkeinen tehohoito, kun oletettu hoidon kesto oli yli 24 tuntia. Geneettiseen osatyöhön antoivat suostumuksensa 2968 potilasta.Toisessa osatyössä tutkimme, liit-tyvätkö perimän muunnelmat apop-toosiin liittyvissä geeneissä BCL2, SERPINA4, SERPINA5 ja SIK3 vaikean AKIn kehittymiseen septisessä sokissa olevilla potilailla (n = 478). Pyrimme toistamaan aikaisemman löydöksen, joka ilmeni ensimmäisen kerran Fran-kin ja kumppanien genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa. Heidän työssään, niin ikään septisessä sokissa olevilla potilailla, osoitettiin kyseisten muunnelmien olevan suojaavia suh-teessa AKIin. Kolmannessa osatyössä tutkimme, liittyykö HMOX1-geenin intronialueen toistojaksojen määrä vaikean AKIn kehittymiseen septisillä potilailla (n = 653). Leaf ja kumppanit ovat edeltävästi ehdottaneet, että pitkä toistojakso liittyisi AKIn kehit-tymiseen sydänleikatuilla potilailla. Neljännessä osatyössä tutkimme, liit-tyvätkö 27 kandidaattipolymorfismia AKIn kehittymiseen. Nämä perimän muunnelmat sijaitsivat lähellä geene-jä, jotka on aiemmin yhdistetty AKIn kehittymiseen pääosin inflammatori-sella mekanismilla.Väitöspäivänä (vasemmalta) kustos ohjaaja professori Ville Pettilä, ohjaaja dosentti Mari Kaunisto, väittelijä Laura M. Vilander ja vastaväittäjä professori Jean-Daniel Chiche. Kuva Hertta Kahrama, 2019.Muunnelmat apoptoosiin liittyvissä geeneissä suojasivat vaikean AKIn kehittymiseltä.232  FinnanestTuloksetSystemaattisessa kirjallisuuskat-sauksessa löysimme 28 aikavälillä 2000–3/2015 julkaistua tutkimusta, jotka raportoivat perinnöllisestä alttiudesta sairastua AKIin ja/tai perimän vaikutuksesta AKIn vaikeus-asteeseen. Suurin osa julkaistuista perimän muunnelmista sijaitsivat tulehdusreaktioon ja verisuoniston aktiivisuuteen liittyvissä geeneissä. Käytimme päivittämäämme aikaisem-min julkaistua pisteytysmenetelmää kuvaamaan tutkimusten laatua. Tut-kimukset olivat laadultaan keskinker-taisia, keskenään erilaisia käsitteiden ja päätetapahtumien määrittelyssä. Tutkimustulosten toistaminen oli harvinaista ja tuotti moniselitteisiä tuloksia. Lisäksi tutkimukset olivat osoitusvoimaltaan heikkoja. Emme pystyneet tekemään tutkimusten löydöksistä meta-analyysia, sillä tutkimukset olivat varsin heterogee-nisia.Osatyössä II toistimme onnistu-neesti aiemman löydöksen: septises-sä sokissa olevilla potilailla muunnel-mat apoptoosiin, eli ohjelmoituun solukuolemaan, liittyvissä geeneissä SERPINA4 ja SERPINA5 suojasivat vaikean AKIn kehittymiseltä. Kyseiset geenit liittyvät kallistatiinin ja aktivoi-dun proteiini C:n ilmenemiseen; nämä proteiinit taas on yhdistetty myös tulehdusreaktioon ja elinvau-rion kehittymiseen. Kolmannessa osatyössä esitimme, että septisillä potilailla raudan aineenvaihduntaan liittyvän HMOX1-geenin toistojak-sojen muunnelma altistaa vaikealle AKIlle, kun toistojaksoja on vain vähän. Tämä löydös on päinvastainen Leafin ja kumppaneiden esittämään löydökseen nähden, joskin heidän tutkimusjoukkonsa olivat sydänleika-tut potilaat. Osatyössä IV totesimme, että useat tulehdukseen liittyvien geenien muunnelmat eivät meidän laajassa aineistossamme liity AKIn riskiin, vaikka aiemmat tutkimukset näin esittävät. Assosiaatioita pyrittiin tuloksetta löytämään niin koko poti-lasjoukossa kuin erikseen septisillä ja sydänleikatuilla potilailla. Tutkittuihin geeneihin lukeutuvat muun muassa TNFA, IL10, AGT ja VEGF.JohtopäätöksetSystemoitu kirjallisuuskatsaus ei tuonut vakuuttavaa näyttöä AKIn perinnöllisestä alttiudesta. Katsauk-sessa arvioidut tutkimukset olivat laadultaan riittämättömiä ja erosivat toisistaan siinä määrin, että meta- analyysia tuloksista ei voitu tehdä.Geneettiset altisteet vaikuttavat vaihtelevan AKIn ilmiasun mukaan. Septisestä sokista kärsivien poti-laiden AKIssa apoptoosiin liittyvillä geenimuunnelmilla on mahdollisesti roolinsa. Lisäksi kriittisesti sairailla septisillä potilailla päinvastainen toistovariaatio HMOX1-geenin pro-moottorialueella aiheutti riskin saada vaikea AKI, toisin kuin aiemmin oli osoitettu sydänleikattujen potilaiden kohortissa.Suurin osa tutkituista geneet-tisistä varianteista ei liittynyt AKIn kehittymiseen laajassa aineistossam-me, vaikka näiden yhteys AKIin oli aiemmissa tutkimuksissa julkaistu. Yhteenvetona voi todeta, että tarkka ilmiasun määritteleminen on keskeis-tä AKIn riskitekijöitä tutkittaessa. Geneettiset altisteet vaikuttavat vaihtelevan  AKIn ilmiasun mukaan.Finnanest  2332020; 53 (3)

Perimän vaikutus akuutin munuaisvaurion synnyssä

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/317974/1/vilander_periman_vaikutus.pdf

Perimän vaikutus akuutin munuaisvaurion synnyssä

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto