Immuuniaktivaation vapauttajat ovat uusia syöpälääkkeitä, joiden haittavaikutuksena voi ilmaantua tulehduksia. Jos päivystyspotilasta on hoidettu näillä lääkkeillä, hänen oireitaan tulee epäillä lääkkeen haittavaikutuksiksi, kunnes toisin on osoitettu. Samanaikainen infektio on mahdollinen

Hernberg, Micaela

Mattila, Kalle

Mäkelä, Siru

Vihinen, Pia

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

Työssä | lääkeinfoPäivi Ruokoniemi, eRkki elonen, JoRma lahtela, anneli lauhio, esa leinonen,  maRia Paile-hyväRinen, Jaana Puhakka, JoRi Ruuskanenpaivi.ruokoniemi@fimea.fiImmuuniaktivaation  vapauttajien haittavaikutukset Miten tunnistan ja hoidan?Immuuniaktivaation vapauttajat ovat uusia syöpälääkkeitä, joiden haittavaikutuksena voi ilmaantua tulehduksia. Jos päivystyspotilasta on hoidettu näillä lääkkeillä, hänen oireitaan tulee epäillä lääkkeen haittavaikutuksiksi, kunnes toisin on osoitettu. Samanaikainen infektio on mahdollinen.Uudet immuuniaktivaation vapauttajat (check­point inhibitors, immunologisten tarkastus­pisteiden estäjät) ipilimumabi, nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi ja avelumabi ovat tärkeä osa monien syöpätautien hoitoa. Niillä hoidettavia potilaita käy päivystyksissä yhä enemmän.Näiden lääkkeiden haittavaikutukset eroavat perinteisten solunsalpaajien haitoista. Immuu­niaktivaation vapauttaminen voi johtaa immu­nosuppressiivista hoitoa vaativiin tulehduksiin. Haittojen varhainen tunnistaminen ja hoito  estävät vakavien elinvaurioiden kehittymisen.Immuunijärjestelmän solut (etenkin sytotok­siset T­lymfosyytit) tunnistavat ja hävittävät syö­päsoluja. Lukuisat molekyylit säätelevät T­solu­jen aktivoitumista imusolmukkeessa (kuten CTLA­4) tai rajoittavat niiden toimintaa perifee­risissä kudoksissa (kuten PD­1, PD­L1, LAG3 ja IDO1). Näiden immunologisten tarkastuspistei­den tarkoituksena on ehkäistä autoimmuunitu­lehduksia. Syöpäsolut pyrkivät estämään im­muunijärjestelmän solujen toimintaa muuntu­malla heikommin tunnistettaviksi ja luomalla immunosuppressiivisen ympäristön (1).Immuuniaktivaation vapauttajat annetaan potilaille suonensisäisinä infuusioina. CTLA­4­vasta­aine ipilimumabi aiheuttaa voimakkaan ja pitkäkestoisen T­soluaktivaation. Sitä käyte­tään edenneen ihomelanooman hoitoon yksi­nään (2) tai yhdistettynä PD­1­vasta­aine nivolu­mabin kanssa (3).PD­1­vasta­aineet nivolumabi ja pembrolitsu­mabi sekä PD­L1­vasta­aineet atetsolitsumabi ja avelumabi estävät aktivoituneiden T­solujen  toiminnan heikentymistä syöpäkasvaimessa. Niitä käytetään edenneen ihomelanooman (4,5),  ei­pienisoluisen keuhkosyövän (6,7,8), munuaissyövän (9), Hodgkinin taudin (10), uroteelikarsinooman (11–13), pään ja kaulan alueen syövän (14) ja merkelinsolusyövän hoi­dossa (15) sekä lähitulevaisuudessa ihomela­nooman liitännäishoidossa (16).Potilasvalinta ja seuranta hoidon aikanaEnnen immunologisen hoidon aloitusta sen hyödyt ja haitat arvioidaan potilaskohtaisesti. Potilaan ja omaisten on ymmärrettävä hoidon mahdolliset haitat ja niiden oireet.Hoitotutkimuksissa potilaat ovat olleet valta­osin hyväkuntoisia (ECOG­suorituskykyluokka 0–1). Heillä ei ole saanut olla immunosuppres­siivista hoitoa edellyttäviä autoimmuunisai­rauksia (prednisoloni enimmillään 10 mg vuo­rokaudessa) tai hoitamattomia, oireisia aivome­tastaaseja. Insuliini, tyroksiini tai muut hormo­nikorvaushoidot eivät ole este hoidoille. Hoito edellyttää monia laboratorio­ ja kuvantamistut­kimuksia (taulukko 1).HaittavaikutuksetImmuuniaktivaation vapauttaminen saattaa johtaa tulehduksiin, jotka voivat kohdistua mi­hin elimeen tahansa. Potilaalle voi ilmaantua samanaikaisesti tai eri aikaan useamman eri elimen tulehduksia.Osa haitoista on helppo todeta, kuten ihottu­mat ja ripuli. Haitat voivat olla oireettomia, ku­kalle mattilaLL, syöpätautien ja sädehoidon erikoistuva lääkäriTYKS Syöpätautien klinikkasiRu mäkeläLT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäriHUS Syöpäkeskusmicaela heRnbeRgLT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri, dosenttiHUS SyöpäkeskusPia vihinenLT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri, dosenttiTYKS Syöpätautien klinikkaTieto hoidosta immuuniaktivaation  vapauttajilla on syytä kirjata potilaan  riskitietoihin.373LääkäriLehti 6/2018 vsk 73kiRJallisuutta 1 Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature 2017;541:321–30.2 Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF ym. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711–23. 3 Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R ym. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34.4 Robert C, Long GV, Brady B ym. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320–30.5 Ribas A, Hamid O, Daud A ym. Association of pembrolizumab with tumor response and  survival among patients with advanced melanoma. JAMA 2016;315:1600–9.6 Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L ym. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.  N Engl J Med 2015;373:1627–39.7 Garon EB, Rizvi NA, Hui R ym. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.  N Engl J Med 2015;372:2018–28.8 Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D ym. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;389:255–65.9 Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF ym. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1803–13.10 Younes A, Santoro A, Shipp M ym. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplanta-tion and brentuximab vedotin:  a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:1283–94.11 Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A ym. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:312–22.12 Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ ym. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376:1015–26.13 Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T ym. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy:  a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1909–20.ten maksa­arvojen suureneminen, tai oireiltaan epämääräisiä, kuten aivolisäkkeen tulehdus. Tu­lehduksia voi ilmaantua missä vaiheessa hoitoa tahansa ja toisinaan vasta hoidon jälkeen. Iho­ oireet tai äkillinen kuume ilmaantuvat tavallises­ti varhain – jo yhden tai kahden lääkeinfuusion jälkeen. Ripuli, koliitti, maksa­arvojen suurene­minen sekä endokrinologiset haitat ilmaantuvat tyypillisesti 2–3 infuusion jälkeen tai myöhem­min (17,18). Ipilimumabin ja nivolumabin  yhdistelmähoidossa haitat ilmaantuvat nopeam­min ja voimakkaampina kuin CTLA­4­ tai PD­1­estäjillä yksinään, ja potilailla esiintyy usein eri elinten tulehduksia samanaikaisesti (3).Hoitotutkimuksissa haittavaikutukset luoki­tellaan CTCAE­kriteerien mukaisesti (18). Ylei­Taulukko 1.laboratorio- ja kuvantamistutkimukset, kun potilasta hoidetaan immuuniaktivaation vapauttajilla.Hoidon aloitukseen liittyvät tutkimuksetTVk, k, Na, krea, alaT, aFoS, Bil, amyl, Gluk, lD, TSH, T4v, aCTH, kortisoli, FSH, lH, Ck, Myoglobiini, TNT,  natriureettinen peptidi, EkGVartalon varjoainetehosteinen TT (± aivojen Mk)Tutkimukset hoidon aikanaEnnen jokaista lääkeinfuusiota TVk, k, Na, krea, alaT, aFoS, Bil, amyl, Gluk, TSH, (korsol kuukausittain)Vartalon varjoainetehosteinen TT (± aivojen Mk) noin 3 kk:n väleinTutkimukset haittavaikutusta epäiltäessäPäivystyksessä PVk + T, neutrofiilit, CRP, k, Na, krea, alaT, aFoS, Bil, amyl, Gluk, aCTH, korsol, EkG, veriviljely x 2 kuumeiseltaPäivystyksessä kuvantamistutkimukset tarvittaessa, esim. vartalon varjoainetehosteinen TT (koliitti/pneumoniitti)Tutkimuksia kohdennetaan haittaepäilyn mukaisesti seuraavina päivinä, esim. TSH, T4V, TSH-reseptoriin sitoutuvat vasta-aineet (TSHRab), tyreoideaperoksidaasi, vasta-aineet (TPoab) (hypo-/hypertyreoosi), lH, FSH, Testo, estradioli, aivolisäkkeen Mk (aivolisäkkeen tulehdus), islet cell antibodies (ICa) ja glutamaattidekarboksylaasi, vasta-aineet (GaDab) (diabetes), F-Calpro, F-veri x 3, (ripuli), respiratoristen virusten vasta-aineet (Rvirag-o), sytomegalovirus, nukleiinihappo (CMVNh), Epstein–Barrin virus, nukleiinihappo-osoitus (EBVNh) (pneumoniitti, hepatiitti)Taulukko 2.tyypillisiä haittoja immuuniaktivaation vapauttajia käytettäessä kaikki haitta-asteet mukaan  lukien (%:lla potilaista).Ipilimumabi1kutina (35 %), ripuli/koliitti (22–33 %), hepatiitti (1–7 %), pneumoniitti (5 %), hypotyreoosi (2–4 %), aivolisäkkeen tulehdus (4–10 %)Nivolumabi ja pembrolitsumabi1kutina (6–20 %), ripuli/koliitti (8–19 %), hepatiitti (1–6 %), pneumoniitti (2–5 %), hypotyreoosi (4–10 %),  lihas- tai nivelkivut (2–9 %)Ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmähoito2Ihottuma (40 %; aste 3–4: 5 %) ripuli/koliitti (44 %; aste 3–4: 9 %), hepatiitti (30 %, aste 3–4: 14 %),  pneumoniitti (5–10 %, aste 3–4: 2 %), hypotyreoosi (15 %), hypertyreoosi (10 %), aivolisäkkeen tulehdus (8 %)Harvinaisia haittoja ovat mm. tyypin 1 diabetes, hypokortisolismi, munuaistulehdus ja munuaisvaurio (0–4 %),  sydänlihastulehdus, neurologiset tulehdukset, kuten myastenia gravis ja Guillain–Barrén oireyhtymä, silmätulehdukset, Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi11 viite (18), 2 viitteet (3,18)374 LääkäriLehti 6/2018 vsk 7314 Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J ym. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856–67.15 Kaufman HL, Russell J, Hamid O ym. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:1374–85.16 Weber J, Mandala M, Del Vecchio M ym. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824–35.17 Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012;30:2691–7.18 Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2016;44:51–60.19 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf20 Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC ym. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase  2 trial. Lancet Oncol 2016;17:1558–68.21 Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R ym. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017;377:1345–56.22 Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ ym. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy.  N Engl J Med 2016;375:1845–55.simmät haitat (ihon kutina, väsymys, hypoty­reoosi, ripuli) ovat lieviä. Haitat voivat kuiten­kin johtaa myös potilaan yleistilan äkilliseen  romahtamiseen, mikä edellyttää tehohoitoa. Tällaisia ovat diabeteksen puhkeamisen aiheut­tama ketoasidoosi, hypokortisolismi, suolisto­perforaatio, pneumoniitti, myokardiitti tai neu­rologiset tulehdukset.Vakavia (asteen 3–4) haittoja esiintyy ipili­mumabin ja nivolumabin yhdistelmähoidossa 54–59 %:lla potilaista (20,21), ipilimumabihoi­dossa 25–54 %:lla (3,22), PD­1­estäjähoidoissa 10–19 %:lla (3,7,10,12,15) ja PD­L1­estäjähoi­doissa 5–15 %:lla potilaista (9,16) (taulukko 2).Autoimmuunihaittojen diagnostiikka ja hoitoKriittisiä oireita immuuniaktivaation vapautta­jilla hoidetulla potilaalla ovat väsymys, voimat­tomuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ri­puli, keltaisuus, rintakipu, yskä, hengenahdis­tus, silmäoireet, päänsärky, tajunnan tason muutokset ja kuume. Niiden ilmaantuessa poti­laan on otettava viipymättä yhteyttä sairaalaan.Päivystystilanteita varten tieto hoidosta im­muuniaktivaation vapauttajilla sekä hoitavan  tahon yhteystiedot on syytä kirjata potilaan ris­kitietoihin. Näitä lääkkeitä käyttäneen potilaan oireita tulee päivystyksessä epäillä ja hoitaa lääkkeen haittavaikutuksena, kunnes toisin on osoitettu.Erotusdiagnostisesti tulee sulkea pois infek­tiot ja syövän eteneminen. Päivystykselliset tut­kimukset haittaa epäiltäessä on esitetty taulu­kossa (taulukko 1). Tulehdusten varhainen  toteaminen ja glukokortikoidihoidon aloitta­minen estää tulehduksia kehittymästä henkeä uhkaaviksi.Haittojen hoito vaihtelee (taulukko 3). Suju­van hoidon varmistamiseksi sairaaloihin kan­nattaa koota haittojen hoitoon perehtynyt tiimi monelta erikoisalalta (mm. onkologi, endo­krinologi, gastroenterologi, neurologi, keuhko­lääkäri ja reumatologi).Taulukko 3.immuuniaktivaation vapauttajien aiheuttamien  haittojen hoito.asteen 1–2 haittoja hoidetaan oireenmukaisestiloperamidi (löysä uloste), perusvoide, glukokortikoidivoide ja antihistamiini (ihon kutina ja ihottumat), levotyroksiini (hypotyreoosi)asteen 2 haittojen hoitoPrednisoloni 40–80 mg/vrk suun kauttaImmunologinen hoito tauotetaanPitkittyvien asteen 2 tai asteen 3–4 haittojen hoitoMetyyliprednisoloni 1–4 mg/kg jaettuna 1–2 antokertaan vuorokaudessa suonensisäisestiImmunologinen hoito tauotetaanJos oireiden taustalla voi olla infektio, aloitetaan lisäksi antibioottihoitoTuoreen diabeteksen ja ketoasidoosin yhteydessä aloitetaan insuliinihoito ilman glukokortikoidiaGlukokortikoidihoidon purkaminen ja immuuniaktivaation vapauttajahoidon jatkaminenHaitan lievittyessä glukokortikoidihoito puretaan. asteen 3–4 haitan jälkeen glukokortikoidihoidon kesto on vähintään kuukausiJos asteen 2–3 haitta on mennyt ohi ja glukokortikoidihoito lopetettu, voidaan harkita immunologisen hoidon  aloittamista uudelleen. Immunologisen hoidon annosta ja antotiheyttä ei silloin muuteta. Jos asteen 3 haitta uusiutuu  tai ei hoidolla lievity viikon kuluessa, immunologinen hoito pitää lopettaaSeuraavat asteen 3 haitat edellyttävät immunologisen hoidon lopettamista: ripuli (≥ 7 kertaa/vrk, sairaalahoitoa  vaativa), uveiitti (posteriorinen/panuveiitti), pneumoniitti (sairaalahoitoa vaativa), maksa-arvojen nousu (alaT, aSaT, aFoS ≥ 5 x viitealueen yläraja, Bil ≥ 3 x viitealueen yläraja), trombosytopenia (< 50 x 109/l yli viikon tai vuoto),  yliherkkyys- ja infuusioreaktiot. kaikki asteen 4 haitat edellyttävät immunologisen hoidon lopettamista (paitsi oireetto-mat leuko- ja lymfopeniat sekä amylaasi- ja lipaasipitoisuuden suureneminen)375LääkäriLehti 6/2018 vsk 73Tulehdukset lievittyvät yleensä glukokortikoi­dihoidolla. Toisen linjan immunosuppressiivi­sia lääkkeitä on jouduttu käyttämään ipilimu­mabin ja nivolumabin yhdistelmähoidossa 6 %:lla, ipilimumabihoidossa 5 %:lla ja nivolu­mabihoidossa alle 1 %:lla potilaista (3).Vakavan paksusuolitulehduksen hoidossa on käytetty infliksimabia (5 mg/kg vuorokaudessa suonensisäisesti, tarvittaessa toistetusti). Sitä voidaan harkita kokeellisena hoitona myös mui­ta tulehduksia hoidettaessa.Maksatulehduksen hoidossa on kokeellisesti käytetty mykofenolaattia ja neurologisten hait­tojen hoidossa immunoglobuliinia laskimoon. Glukokortikoidihoidon aikana seurataan poti­laan verensokeria, aloitetaan tarvittaessa hap­posalpaajalääkitys ja hoidon pitkittyessä harki­taan Pneumocystis jirovecii ­profylaksiaa. Glu­kokortikoidihoidon lopettamisen jälkeen saate­taan tarvita hydrokortisonikorvaushoitoa, joka voidaan lopettaa, jos potilaan oma kortisolituo­tanto toipuu. Endokrinologisten haittojen jäl­keen tarvitaan yleensä pysyviä hormonikorvaus­hoitoja (esim. levotyroksiini, insuliini, hydro­kortisoni tai testosteroni).LopuksiImmuuniaktivaation vapauttajilla on saavutet­tu pitkäkestoisia hoitovasteita osalle syöpäpoti­laista useissa eri syöpätyypeissä. Valitettavasti ei voida ennustaa, kenelle vakavat haitat il­maantuvat.Immunologisesta hoidosta on syytä pidättäy­tyä, jos hoitava lääkäri arvioi, ettei potilas selviy­tyisi hoidon mahdollisista haitoista esimerkiksi perussairauksien, heikentyneen suorituskyvyn tai heikon hoitomyöntyvyyden vuoksi. Hoidosta on syytä pidättäytyä myös, jos arvioidaan, ettei potilas osaisi ottaa yhteyttä hoitoyksikköön  oireiden ilmaantuessa.Haittoja epäiltäessä niiden hoito glukokorti­koidilla tulee aloittaa viipymättä. Tällöin haitat useimmiten lievittyvät ja immunologista hoitoa voi olla mahdollista jatkaa. ●sidonnaisuudetKalle Mattila: (Artikkelin ulkopuoli-nen, aiheen kannalta olennainen toiminta); luentopalkkiot (Pfizer, Sanofi); Advisory Board, luentopalk-kiot (Bayer, MSD, BMS, Roche), Advisory Board (Ipsen).Siru Mäkelä: (Artikkelin ulkopuolinen, aiheen kannalta olennainen toiminta); konsultointi (Advisory Board: Amgen, BMS, Merck Oy, MSD, Novartis, Roche), luentopalkkiot (BMS, MSD, Roche).Micaela Hernberg: (Artikkelin ulkopuolinen, aiheen kannalta olennainen toiminta); konsultointi (BMS, MSD, Novartis, Incyte, Amgen), luentopalkkiot (MSD), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (MSD, BMS), matka-, majoitus- tai kokouskulut (maksettu laitokselle) (Novartis, MSD, Roche).Pia Vihinen: (Artikkelin ulkopuolinen, aiheen kannalta olennainen taloudellinen toiminta); asiantuntija-lausunto (TAYS, OYS, Roche), luentopalkkiot (MSD, Roche, BMS), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Syöpäyhdistys), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Amgen, BMS, Novartis, Pierre-Fabre, MSD, Roche)376 LääkäriLehti 6/2018 vsk 73

Immuuniaktivaation vapauttajien haittavaikutukset : Miten tunnistan ja hoidan?

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/302143/1/SLL62018_373.pdf

Immuuniaktivaation vapauttajien haittavaikutukset : Miten tunnistan ja hoidan?

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto