Fear return evoked by non-associative acute stress in rats: roles of distinct brain regions and HPA axis-related molecules

Abstract

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）是指个体由于经历对生命具有威胁的事件或严重的创伤导致了长期持续的精神障碍。临床上基于条件性恐惧消退原理的暴露疗法（exposure therapy）对创伤后应激障碍的治疗发挥了重要作用，但仍有一大部分经过消退的 PTSD 患者难以治愈，复发可能是 PTSD 难以治愈的重要原因。已有研究表明恐惧复发易受到情境、时间和应激等因素的影响，但这些因素引起的复发特点及神经机制并不相同，复发的这种异质性可能是复发难以干预的重要原因。传统研究中应激诱发的恐惧复发主要指重建，重建刺激通常与创伤刺激相同，最近的研究还关注了高台应激（elevated platform stress，EP）这种急性应激引起的恐惧复发，它与最初的创伤刺激性质完全不同，本研究称之为非联想性应激，至目前为止我们对这种非联想性应激诱发的恐惧复发知之甚少，因此本研究主要关注了这一复发的影响因素及干预。 首先，本研究建立了高台应激诱发的大鼠条件性恐惧复发模型。研究发现消退后给予高台应激的确再次诱发了大鼠对声音的恐惧反应，并且这种急性应激引起的恐惧复发具有时间依赖性。高台应激结束后的恢复时间影响了恐惧复发水平，在应激结束后的较短时间内（少于1小时）复发效应并不明显，而相对较长的恢复时间（2 小时到6小时）则引起了较明显的条件恐惧反应。 其次，恐惧复发是消退记忆与恐惧记忆相互竞争的结果，大量的研究表明应激调控了海马中糖皮质激素的两种受体盐皮质激素盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）和糖皮质激素受体（glucocorticoids receptor，GR）的变化，同时这两种受体都参与了条件性恐惧不同阶段的记忆加工。基于背侧和腹侧海马在线索性条件性恐惧中的不同，本研究测量了消退和高台应激复发引起的背侧和腹侧海马中 MR/GR 水平，结果发现条件性恐惧消退选择性地增加了腹侧海马中的 MR 蛋白表达，而高台应激诱发的恐惧复发组大鼠VH的MR 水平显著低于单纯消退组，但与对照组无应激大鼠 VH的MR 水平无差异。这一结果提示腹侧海马中的MR 蛋白水平增加可能是暴露疗法改善焦虑障碍的一个重要神经机制，而高台应激可能干扰了 VH的MR 活动影响了消退记忆的提取，从而引起了恐惧记忆复发，但也可能VH的MR活动并不参与高台应激引起的恐惧复发，VH以及其MR 活动在高台应激复发中的作用还需要进一步的验证。 再者，与情境改变引起的续新复发不同，高台应激与最初的创伤事件毫无相关，失活调控续新的三个相关脑区边缘前皮层（prelimbic cortex，PL）、背侧海马（dorsal hippocampus，DH）和腹侧海马（ventral hippocampus，VH）发现，PL失活显著抑制了高台应激的失活，而 DH 和 VH 失活并没有抑制高台应激诱发的恐惧复发。这提示 PL是调控高台应激诱发的恐惧复发的重要区域，而海马对高台应激复发的调控相对较小。结合VH的MR 在恐惧消退和高台应激复发中的作用，本实验支持了VH 的MR 活动不参与高台应激复发的可能性，同时也进一步表明了不同复发模型具有不同的神经机制，为复发机制的差异性研究提供了证据。 最后，研究关注了高剂量糖皮质激素对高台应激复发干预的效应。研究发现高剂量糖皮质激素对高台应激复发的干预具有时间依赖性，只有在条件性恐惧训练后 1小时给予25mg/kg的糖皮质激素才能有效抑制高台应激的复发。早期高剂量糖皮质激素可能提高了HPA轴对应激的敏感性，进而抑制了急性应激的恐惧复发。<br /