Background: Preterm birth (before 37 weeks of gestation) is a major cause of infant mortality and morbidity worldwide, and preventing its burden is a health care priority. Even in adulthood, individuals who were born preterm perform, on average, worse on tests of cognitive functioning than term-born peers do, and may have more mental health problems.
Early growth failure is common among preterm individuals, and some studies have suggested that those preterm individuals who grow poorly in infancy have more neurodevelopmental problems later on in childhood. It is unclear whether these associations persist into adulthood and whether they extend beyond the smallest and most immature of preterm infants, to the majority of preterm infants who are born late preterm (at 34-36 completed weeks of gestation). It also remains unknown whether early postnatal growth patterns predict mental health outcomes - some partly conflicting evidence suggests that intrauterine growth restriction at least associates with mental health problems.
The mechanisms explaining the associations between growth and neurodevelopment are also unclear. Early growth reflects a number of intertwined early-life environmental factors and individual characteristics, and while altering neonatal nutrition can affect growth, it is not known whether changes in nutrition can improve long-term neurodevelopmental outcomes. It has even been suggested that faster growth and higher nutritional intakes during the early postnatal period can present a trade-off between improved neurodevelopment and increased cardiovascular risk.
Methods: The 157 participants of the Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults (HeSVA, birth weight <1500g) and the 108 participants of the Arvo Ylppö Longitudinal Study (AYLS, gestational age 34-36 completed weeks) examined in this thesis were born in Finland between 1978 and 1986. They were invited to adult follow-up visits between 2004 and 2012. Among these young adults, I examined whether growth in weight, length, and head circumference between different early growth periods (between preterm birth, term age, and 12 months of corrected age in HeSVA, and between late preterm birth, 5 and 20 months of corrected age, and 56 months of age in AYLS) was associated with performance in neuropsychological tests, with self-rated symptoms of depression, attention deficit hyperactivity disorder, and other mental health problems, or with diagnosis of mental disorder based on a psychiatric interview in adulthood. In the AYLS cohort, the participants also reported final grade point average and special education in comprehensive school. I further examined whether daily intakes of energy in total, of energy from human milk, and of carbohydrates, protein, and fats during the initial hospitalization, which were relatively low compared to modern recommendations, predicted adult cognitive functioning (HeSVA).
As growth variables, I used standardised residual change scores from linear regression models where weight, length, and head circumference z scores were regressed on corresponding measures at previous time points, creating uncorrelated residuals that reflect growth conditional on previous history. These growth variables were then used as independent variables in linear and logistic regression models to predict the outcomes, while taking into account several potential confounders including child and parental background characteristics and neonatal morbidity.
Results: Faster growth during the first months of life was associated with better adult cognitive functioning in both cohorts. The size and direction of the effects were similar: for each SD faster growth in weight, head circumference, and length between birth and term age, the HeSVA participants had 0.23-0.41 SD higher general intelligence quotient, executive functioning component, and visual memory scores. For each SD faster weight gain and head growth from birth to 5 months, and head growth from 5 to 20 months, the AYLS participants had 0.19-0.41 SD higher general intelligence quotient and executive functioning component scores and grade point average. Those who grew faster also had lower odds of having received special education at school. Growth after these time periods did not predict cognitive functioning or school outcomes. In contrast, there were no consistent associations between early growth and adult mental health in either cohort. Even when taking into account several important neonatal complications and illnesses, the associations between early growth and adult cognitive functioning could not be wholly explained. Neonatal morbidity however seemed to largely account for the associations between higher energy intake between the first six weeks of life and better cognitive functioning among the HeSVA participants.
Conclusions: Faster growth during the first weeks and months of life after preterm birth is associated with better cognitive functioning, and these associations persist into adulthood. The mechanisms explaining these associations are largely unclear, but seem outcome-specific. Early intakes of nutrition may reflect or possibly even mediate the effects of neonatal morbidity on neurodevelopment, however the neonatal morbidities commonly associated with preterm birth do not wholly account for the associations between early growth and long-term neurodevelopment.
Keywords: premature birth; infant, very low birth weight; gestational age; birth weight; cognition; intelligence; executive functioning; memory; mental health; depression; attention deficit disorder with hyperactivity; substance-related disorders; anxiety disorders; education; growth; weight gain; body height; cephalometry; energy intake; milk, human; infant; adult; risk factors; follow-up studies; longitudinal studies; developmental origins of health and diseaseTausta: Ennenaikainen syntymä (ennen 37 täyttä raskausviikkoa) on tärkeimpiä pienten lasten kuolleisuuden ja sairastavuuden syitä ympäri maailman, ja sen haittojen ehkäisy on terveydenhuollossa ensiarvoisen tärkeää. Vielä aikuisuudessakin ennenaikaisesti syntyneet suoriutuvat keskimäärin ikätovereitaan heikommin kognitiivisten toimintojen testeissä ja heillä on mahdollisesti enemmän mielenterveysongelmia.
Varhainen syntymänjälkeinen kasvuhäiriö on tavallista ennenaikaisesti syntyneillä imeväisillä, ja joidenkin tutkimusten mukaan niillä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla, joiden kasvu on heikkoa imeväisiässä, on myös enemmän kehityksellisiä ongelmia myöhemmin lapsuudessa. On epäselvää, säilyykö tämä yhteys aikuisuuteen, ja koskeeko se pelkästään kaikkein pienimpinä ja ennenaikaisimpina syntyneitä lapsia, vai myös hieman ennenaikaisena syntyneitä (34–36 täyttä raskausviikkoa). Ei myöskään tiedetä, onko varhainen kasvu syntymän jälkeen yhteydessä mielenterveyteen - osittain ristiriitaiset tutkimustulokset viittaavat siihen, että ainakin syntymää edeltävä kasvuhäiriö liittyy mielenterveyden häiriöihin.
Mekanismit, jotka selittävät kasvun ja aivojen kehityksen välistä yhteyttä tunnetaan huonosti. Varhainen kasvu heijastelee useita varhaisia, toisiinsa kytkeytyneitä ympäristötekijöitä ja yksilöllisiä ominaisuuksia. Vaikka varhainen ravitsemus voi vaikuttaa kasvuun, ei tiedetä, voidaanko ravitsemusta muuttamalla vaikuttaa myönteisesti ja kestävästi aivojen kehitykseen ja kognitiivisiin taitoihin. On jopa ehdotettu, että nopeampi kasvu ja suurempi energiansaanti imeväisiässä voi vaikuttaa myönteisesti aivojen kehitykseen, mutta toisaalta lisätä sydän- ja verisuonisairastavuuden riskiä.
Menetelmät: Tämän väitöskirjan kohteena olevaan kahteen aineistoon kuului Pikku-K-tutkimuksen (engl. Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults) 157 pikkukeskosena syntynyttä osallistujaa (<1500g) ja Arvo Ylppö -tutkimuksen (engl. Arvo Ylppö Longitudinal Study) 108 hieman ennenaikaisena syntynyttä osallistujaa (34–36 täyttä raskausviikkoa). Nämä osallistujat syntyivät Suomessa vuosien 1978 ja 1986 välillä, ja heidät kutsuttiin aikuisiän seurantavaiheeseen vuosien 2004 ja 2012 välillä.
Tutkin, miten varhainen painon, pituuden ja päänympäryksen kasvu eri ajanjaksoina ennusti suoriutumista kognitiivisten toimintojen testeissä, itse raportoituja masennuksen ja tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriön oireita ja muita mielenterveyden ongelmia sekä psykiatrisen haastattelun perusteella diagnosoituja mielenterveyden häiriöitä aikuisuudessa. Lisäksi Arvo Ylppö -tutkimuksessa osallistujat raportoivat peruskoulun päättötodistuksensa keskiarvon ja kertoivat, olivatko saaneet erityisopetusta. Pikku-K-aineistossa tutkitut kasvukaudet sijoittuivat ennenaikaisen syntymän, lasketun ajan ja 12 kk korjattua ikää vastaavan ajankohdan välille. Arvo Ylppö -aineistossa kasvukaudet sijoittuivat hieman ennenaikaisen syntymän, 5 ja 20 kk korjattua ikää vastaavien ajankohtien, sekä 56 kk iän välille. Lisäksi selvitin Pikku-K-aineistossa, ennustaako päivittäinen keskimääräinen energiansaanti ja hiilihydraattien, proteiinin, rasvojen, ja ihmismaidosta saatavan energian määrä syntymää seuranneena sairaalassaoloaikana aikuisiän kognitiivisia taitoja. Nämä ravitsemustasot olivat aineistossani nykypäivän suosituksiin verrattuna matalia.
Kasvumuuttujina käytin standardoituja residuaalimuuttujia. Ne olivat peräisin lineaariregressiomalleista, joissa standardoitua paino-, pituus- ja päänympärysmittaa kasvukauden lopussa ennustettiin vastaavilla standardoiduilla mitoilla aiempina ajankohtina. Näin syntyi residuaalimuuttujia, jotka olivat riippumattomia aiemmasta kasvuhistoriasta. Näitä residuaalimuuttujia käytettiin riippumattomina muuttujina lineaari- ja logistisissa regressiomalleissa ennustamaan aikuisiän vastemuuttujia samalla huomioiden useita mahdollisia sekoittavia tekijöitä, kuten lapsen ja hänen vanhempansa taustaan ja varhaiseen sairastavuuteen liittyviä tekijöitä.
Tulokset: Nopeampi kasvu ensimmäisten elinkuukausien aikana oli yhteydessä parempaan aikuisiän kognitiiviseen testisuoriutumiseen molemmissa aineistoissa. Näiden yhteyksien kokoluokka ja suunta olivat samankaltaiset: yhden keskihajonnan verran nopeampi painon, päänympäryksen ja pituuden kasvu syntymän ja lasketun ajan välillä oli Pikku-K-aineistossa yhteydessä 0.23–0.41 keskihajontaa suurempaan älykkyysosamäärään sekä toiminnanohjausta ja visuaalista muistia kuvaaviin komponenttipisteisiin. Arvo Ylppö -aineistossa yhden keskihajonnan verran nopeampi painon ja päänympäryksen kasvu syntymän ja 5 kk välillä, ja pään kasvu 5 ja 20 kk välillä oli yhteydessä 0.19–0.41 keskihajontaa korkeampaan älykkyysosamäärään, toiminnanohjauskomponenttipisteisiin ja päättötodistuksen keskiarvoon, ja niillä jotka kasvoivat nopeammin, oli myös pienempi todennäköisyys saada erityisopetusta. Kasvu näiden ajanjaksojen jälkeen ei ennustanut neurokognitiivisia tai koulusuoriutumiseen liittyviä tuloksia. Kasvun ja aikuisiän mielenterveyden välillä ei havaittu johdonmukaisia yhteyksiä kummassakaan aineistossa.
Tutkimuksessa otettiin huomioon useita varhaiseen sairastavuuteen liittyviä tekijöitä, jotka eivät kuitenkaan täysin selittäneet kasvun ja aikuisiän kognitiivisten taitojen välistä yhteyttä. Vastasyntyneen sairaudet kuitenkin vaikuttivat selittävän suurelta osin ne yhteydet, jotka havaittiin ensimmäisen kuuden elinviikon aikaisen korkeamman energiansaannin ja paremman aikuisiän neurokognitiivisen suoriutumisen välillä Pikku-K-aineistossa.
Johtopäätökset: Nopeampi kasvu ensimmäisten elinviikkojen ja -kuukausien aikana on yhteydessä parempiin kognitiivisiin taitoihin aikuisilla, jotka ovat syntyneet ennenaikaisesti. Kasvun ja kognitiivisten taitojen ja mielenterveyden kehityksen yhteyttä selittävät mekanismit ovat suurelta osin epäselviä, mutta vaikuttavat eroavan riippuen siitä, millaiset aikuisiän ominaisuudet ovat tarkastelun kohteena. Varhainen energiansaanti voi heijastella tai jopa välittää vastasyntyneisyyskauden sairastavuuden vaikutuksia kognitiiviseen kehitykseen, mutta ennenaikaiseen syntymään tavallisesti liittyvät komplikaatiot eivät vaikuta kokonaan selittävän varhaisen kasvun ja aikuisiän kognitiivisten taitojen välisiä yhteyksiä.
Avainsanat: ennenaikainen syntymä; pikkukeskonen; raskausviikot; syntymäpaino; kognitio; älykkyys; toiminnanohjaus; muisti; mielenterveys; masennus; tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriö; päihdehäiriöt; ahdistuneisuushäiriöt; koulutus; kasvu; painonnousu; pituus; päänympäryksen mittaus; energiansaanti; ihmismaito; imeväisikäinen; aikuinen; riskitekijät; seurantatutkimukset; pitkittäistutkimukset; varhainen ohjelmoitumishypotees
