Teema : hepatologia. English summaryPeer reviewe

Färkkilä, Martti

Tiitinen, Aila

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

1726M aailmassa on noin 240 miljoonaa B-hepatiitin kantajaa, joista enemmistö asuu Aasiassa ja Saharan etelänpuo-leisessa Afrikassa. Tartunta äidistä vastasynty-neeseen tai lapseen on edelleen tärkein tekijä infektion leviämisessä. Taudin kroonistuminen riippuu oleellisesti tartuntaiästä: jos tartunta on tapahtunut alle viiden vuoden ikäisenä, jää infektoituneista kantajiksi yli 90 %, kun taas aikuisena tartunnan saaneista ainoastaan alle 5 %:lla infektio kroonistuu. Kroonisen infek tion merkkinä seerumin HBsAg-näyte (B-hepatiitin pinta-antigeeni) on positiivinen, mutta HBeAg-näyte (B-hepatiittiviruksen e-anti geeni) voi olla positiivinen tai negatiivinen. Viruksen replikaatioaktiivisuus korreloi seerumin HBV-DNA-pitoisuuteen. Suuri HBV-DNA-pitoisuus (yli 106 IU/ml) ja HBeAg-positiivisuus ovat merkki suuresta tartuttavuudesta. Vuosittainen kirroosin kehittymisen riski on HBeAg-positii-visilla potilailla 2–6 % ja HBeAg-negatiivisilla 8–10 %. Elinaikainen riski saada B-hepatiittiin liittyvä komplikaatio, kuten maksakirroosi, maksan vajaatoiminta tai maksa solu syöpä, on noin 15–40 %. Suomessa todettiin vuonna 2015 yhteensä 400 uutta THL:n tartuntatautirekisteriin ilmoi-tettua B-hepatiittitapausta, joista kroonisia oli 387. Kokonaismäärä lisääntyi 130 tapauksel-la (48 %), todennäköisesti maahanmuuton vuoksi. Suomessa on 21 viime vuoden aikana todettu yhteensä 20 akuuttia ja 111 kroonisek-si luokiteltavaa B-hepatiittia 0–4-vuotiaiden ikäryhmässä. Vastaavana ajanjaksona todettiin 20–49-vuotiailla naisilla yhteensä 1 972 kroo-nista hepatiittia eli vajaat 100 tapausta vuodessa. B-hepatiitin hoidosta on julkaistu vuonna 2012 EASL:n ja Kanadan hoitosuositukset ja tänä vuonna AASLD:n sekä Asian-Pasific  clinical practice -hoitosuositukset sekä asian-tuntijasuositus B-hepatiitin hoidosta raskauden aikana (1,2,3,4,5). Suosituksissa on otettu kan-taa raskaana olevien B-hepatiitin seulontaan, B-hepatiitin hoitoon raskauden aikana ja infek-tion äidistä lapseen tarttumisen ehkäisyyn.Raskautta suunnittelevien ja ras­kaana olevien B­hepatiitin seulontaYleistä hepatiittien seulontaohjelmaa hedelmäl-lisessä iässä oleville naisille ei ole, mutta lapset-tomuuspoliklinikoissa seulotaan kaikki tutki-Martti Färkkilä ja Aila TiitinenB-hepatiitin kantajan raskausSuomessa ei seulota hedelmällisessä iässä olevilta naisilta virushepatiitteja, mutta äitiysneuvolat tar­joavat kaikille raskaana oleville B­hepatiitin seulontaa raskauden alussa. B­hepatiitin kantajan on  syytä keskustella raskauden ajoittamisesta. Raskaudella ei yleensä ole vaikutusta B­hepatiitin kulkuun, eikä B­hepatiitti­infektiolla ole todettu olevan vaikutusta raskauden kulkuun. B­hepatiittipotilaat eivät  tarvitse erityistä seurantaa äitiyspoliklinikassa. Taudin merkittävin tartuntareitti on edelleen perinataa­linen, äidiltä vastasyntyneeseen. Mitä nuorempana infektio saadaan, sitä suurempi on myös taudin kroonistumis­ ja komplikaatioriski. Tartuntariski korreloi äidin seerumin viruspitoisuuteen eli HBV­DNA­pitoisuuteen sekä myös HBeAg­positiivisuuteen. Vastasyntyneen riskiä saada tartunta voidaan vähen­tää oleellisesti pienentämällä äidin seerumin viruspitoisuutta viruslääkehoidolla raskauden aikana, anta­malla B­hepatiitti­immunoglobuliinia ja rokottamalla vastasyntynyt. Viimeisen raskauskolmanneksen alussa tenofoviiri vähentää tehokkaasti viruksen replikaatiota ja estää vastasyntyneen infektoitumista.HEPATOLOGIAKATSAUSDuodecim 2016;132:1726–31TEEMA1727muksiin ja hoitoihin tulevat pariskunnat B- ja C-hepatiitin sekä HIV:n osalta. Jos löydetään uusi B-hepatiitin kantaja, voidaan jo ennen ras-kautta antaa tietoa, miten pyritään välttämään vastasyntyneen sairastuminen. Samoin voidaan tarvittaessa ohjata puoliso rokotusohjelmaan. B-hepatiitti ei itsessään heikennä hedelmälli-syyttä, jos se ei ole johtanut kirroositasoiseen maksavaurioon. Hedelmöitysklinikoissa ei ole aiemmin voitu tarjota virusta kantaville lap-settomuushoitoja, mutta nyt Suomessakin on muutama laboratorio, joissa tämä on mahdol-lista. Kantajien sukusolujen käsittelyn tulee ta-pahtua erillisissä laboratoriotiloissa (6).B-hepatiitin kantajan kanssa on aina aiheel-lista keskustella perhesuunnittelusta ja raskau-den ajoittamisesta, kun hoitoa harkitaan. Mi-käli B-hepatiittia kantava nainen suunnittelee raskautta, selvitetään hepatiitin aktiivisuus, kuten aina ennen mahdollista hoitoa. Mikä-li maksatauti on lievä, ei hoidon aiheita ole ja hoitoa voidaan tarvittaessa myöhentää (TAU-LUKKO 1). Jos hepatiitin hoito katsotaan perus-telluksi ennen raskautta eikä interferonihoidol-le ole vasta-aiheita, suositellaan ensisijaiseksi hoito vaihtoehdoksi pegyloitua interferonia 48 viikon ajaksi, kunhan kyseessä on immunoak-tiivinen tauti ja virus pitoisuus on vähintään 106  IU/ml. Hoidon aikana potilas tarvitsee tehokkaan ehkäisyn. B-hepatiitin kantajalle ei suositella ensisijaiseksi raskauden ehkäisyksi yhdistelmäehkäisytabletteja tai minipillereitä, mutta kupari- tai hormonikierukka on hyvä vaihtoehto. Mikäli viruslääkehoitoa saava nai-nen suunnittelee raskautta tai tulee hoidon aikana yllättäen raskaaksi, arvioidaan sekä hoi-don aiheet että sen turvallisuus raskauden kan-nalta (TAULUKKO 2). Interferoni-, entekaviiri- ja adefoviirihoidot on lopetettava ja vaihdettava tenofoviirihoitoon, mikäli raskaus todetaan (5).Suomessa äitiysneuvolat tarjoavat kaikille raskaana oleville naisille raskauden alkuvai-heessa B-hepatiitin seulontaa. Verinäyte ote-taan raskausviikoilla 8–12, ja näytteestä tutki-taan kuppa, HIV-vasta-aineet sekä B-hepatiitti. Raskaudenaikaisessa seulonnassa havaittujen B-hepatiitin kantajien määrä on vuosittain hitaasti lisääntynyt. Vuonna 2011 raskauden-aikaisessa seulonnassa todettiin 86 kantajaa, joista 44:n diagnoosi oli uusi.Raskauden vaikutus B­hepatiitin kulkuunRaskaus aiheuttaa immunosuppressiivisen tilan, ja sen on todettu vähentävän usean eri auto immuuni taudin aktiivisuutta (6). Valtaosa HBV-positiivisista raskaana olevista naisista on infektion suhteen niin sanotussa immunotole-rantissa tilassa, jota kuvaavat suuri HBV-DNA-pitoisuus ja normaalit maksa-arvot merkkinä puuttuvasta tulehdusaktiivisuudesta. Raskau-della ei yleensä ole vaikutusta B-hepatiitin ak-tivoitumiseen tai taudin kulkuun, vaikka osalla odottavista äideistä on kuvattu maksaentsyymi-pitoisuuksien suurenemista (5,7). Raskauden jälkeen jopa kolmasosalla todetaan ohimene-vää maksa-arvojen suurenemista, useimmiten HBeAg-positiivisilla ja niillä potilailla, joille ei ole aloitettu suojaavaa viruslääkehoitoa.Raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen maksan toimintaa on tarpeen seurata vähin-tään kolmen kuukauden välein (3). Puoli vuot-ta synnytyksen jälkeen palataan normaaliin B-hepatiitin kantajan seurantaan. Raskauden jälkeen äidin B-hepatiitin hoidon tarve mää-räytyy tavanomaisten hoitokriteereiden perus-teella niin, että maksavaurion vaikeus otetaan huo mioon (TAULUKKO 1) ja arvioidaan aina erikseen (1,2,3,4).Ydinasiat 8 B­hepatiitti tarttuu tavallisimmin peri­nataalisesti. 8 Suomessa raskaana olevat seulotaan äi­tiysneuvolassa B­hepatiitin osalta. 8 B­hepatiittivirusinfektio ei vaikuta raskau­den kulkuun eikä raskaus B­hepatiitin kul­kuun. 8 Vastasyntyneen tartunta voidaan estää aloittamalla äidille viruslääkitys viimeisen raskauskolmanneksen alussa ja rokotta­malla vastasyntynyt.B-hepatiitin kantajan raskaus1728TAULUKKO 1. B­hepatiitin hoidon aiheet, hoidon valinta ja hoitovasteen mittarit (1,4).Tyyppi Plasman  ALAT­ pitoisuusSeerumin  HBV­DNA­ pitoisuus (IU/ml)Maksa­ biopsiaHoitosuositus HoitovasteHBeAg­posi­tiivinen≥ 2 x N  toistetusti≥ 20 000 Ei tarpeen PEG­IFN­α­2a 48 viikkoa1 HBsAg­ ja HBeAg­ sero­konversioHBV­DNA normaali1–2 x N ≥ 20 000 Tarpeen yli 40­vuotiailleHoito, mikäli tulehdusta (G1–2) tai fib­roosia (F ≥ 2), PEG­IFN­α­2a 48 viikkoa1 tai tenofoviiri/entekaviiriNormaali–suurentunut< 20 000 Jos maksa­arvot jatkuvasti suurentuneetHBeAg­nega­tiivinenNormaali ≤ 2 000 Ei tarpeen Plasman ALAT­pitoisuuden seuranta 3–6 kk:n välein–Normaali ≥ 2 000 Tarpeen yli 40­vuotiailleHoito ainoastaan, mikäli tulehdusta (G1–2) tai fibroosia (F ≥ 2): tenofoviiri/entekaviiriHBsAg­sero­konversioHBV­DNA normaali1–2 x N 2 000–20 000 Tarpeen Hoito ainoastaan, mikäli tulehdusta (G1–2) tai fibroosia (F ≥ 2): tenofoviiri> 2 x N ≥ 20 000 Ei tarpeen Tenofoviiri/entekaviiri1Plasman ALAT­pitoisuus > 3 x viitealueen yläraja, Seerumin HBV­DNA­pitoisuus < 1 x 106 IU/ml, muussa tapauksessa tenofoviiri /entekaviiri. HBeAg = B­hepatiittiviruksen e­antigeeni, HBsAg = B­hepatiitin pinta­antigeeni, N = viitearvojen yläraja, PEG­IFN­α­2a = pegyloitu alfainterferoni 2a, G = tulehdusaste, F = fibroosiaste.TAULUKKO 2. B­hepatiitin viruslääkkeen valinta ja hoitotulokset.Lamivudiini Entekaviiri Tenofoviiri Pegyloitu alfainterferoni 2aFDA­raskaus­luokitus1C C B CKulkeutuminen istukan läpiKyllä Ei tietoa Kyllä VähäinenErittyminen äidinmaitoonKyllä Ei tietoa ihmisillä, koe­eläimillä kylläEi tietoa ihmisillä, koe­eläimillä kylläVähäinenTärkeimmät  haitta­vaikutuksetPankreatiitti, maitohappo­asidoosiMaitohappo­asidoosiKreatiniinipitoisuuden suurene­minen, osteomalasia, maito­happoasidoosi, Fanconin oire­yhtymäSytopeniat, flunssankaltaiset oireet, väsymys, mielialan muu­tokset, autoimmuunitautien aktivoituminenHBsAg: häviämi­nen (%) vuoden hoidolla 0 0 0 4HBeAg:n sero­konversio (%) vuoden hoidolla16–18 21 21 321 www.drugs.com/pregnancy­categories.html. FDA = Yhdysvaltain lääkevalvontaviranomainen, HBsAg = B­hepatiitin pinta­antigeeni, HBeAg = B­hepatiittiviruksen e­antigeeni.B­hepatiitin vaikutus raskauden kulkuunLaajassa lähes 190 000 potilaan väestötutki-muksessa vertailtiin 749 B- ja C-hepatiitti-positiivisen äidin raskauden kulkua hepatiitti-negatiivisiin äiteihin (8). Sekoittavien tekijöi-den, kuten äidin iän ja synnytysten lukumäärän tarkistamisen jälkeen todettiin monimuuttuja-analyysissä virusta kantavien lapsilla olevan lisääntynyt perinataalikuolleisuuden (kerroin-suhde, OR 1,8), synnynnäisten epämuodos-M. Färkkilä ja A. TiitinenHEPATOLOGIA1729 B-hepatiitin kantajan raskaustumien (OR 1,4) ja pienen syntymäpainon (alle 2 500 g) riski (OR 1,4). Äidin huumeiden käyttö heikentää merkittävästi vastasyntyneen ennustetta. Yli 1 600 000 potilaan väestötutkimus Flo-ridassa osoitti, että B-hepatiitin kantajien lapsilla oli vähemmän sikiön kasvun hidastu-mista (OR  0,79) kuin verrokeilla (9). Tapaus-verrokki tutkimus osoitti, että B-hepatiitin kan - tajilla oli enemmän raskausdiabetesta ja ennen-aikaisia supistuksia (10). Tuoreessa tutkimuk-sessa taas osoitettiin, että raskauden aikaista verenpaineen nousua ja pre-eklampsiaa esiintyy vähemmän B-hepatiitin kantajilla (11). Tutki-musten perusteella ei näytä olevan aihetta seu-rata B-hepatiittipositiivisia äitejä rutiinimaisesti äitiyspoliklinikassa.Vastasyntyneen suojaaminen tartunnaltaVastasyntyneen riski saada B-hepatiitti synny-tyksen yhteydessä on 70–90 %, mikäli äiti on HBeAg-positiivinen ja alle 10 %, mikäli hän on HBeAg-negatiivinen. Infektioriski korreloi lisäksi suoraan seerumin HBV-DNA-pitoisuu-teen (KUVA 1) (2). Tartuntoja äidistä vastasyn-tyneeseen ei ole kuvattu, jos pitoisuudet ovat olleet alle 200 000 IU/ml. Synnytystavan valin-taan B-hepatiittikantajuudella ei katsota olevan merkitystä (5). Vastasyntyneen B-hepatiitti-infektion ehkäi-semiseksi suositellaan aloitettavaksi tenofoviiri-hoito annoksella 245 mg vuorokaudessa ras-kauden viimeisen kolmanneksen alkaessa ras-kausviikolla 28, mikäli äidin viruspitoisuus on yli 200 000 IU/ml. Hoitoa jatketaan kolme kuu-kautta synnytyksen jälkeen (5). Vastasyntynyt pitää rokottaa B-hepatiittia vastaan, ja lisäksi suositellaan annettavaksi lihakseen 100 IU/ml HBV-immunoglobuliinia 12 tunnin kuluessa (1,5). Kaikki HBV-positiivisten äitien lapset tu-lisi testata 9–15 kuukauden kuluttua synnytyk-sestä mahdollista serokonversion kannalta (3).Tenofoviiri on osoittautunut tehokkaim-maksi ja turvallisimmaksi estämään tartuntaa äidistä lapseen (12,13). Hoitoa suositellaan jatkettavaksi 12 viikon ajan synnytyksen jäl-keen imetyksestä riippumatta sekä vastasynty-neen suojaamiseksi että synnytyksen jälkeen mahdollisesti ilmaantuvan B-hepatiitin akti-voitumisen (flare-ilmiö) ehkäisemiseksi (3,5). Hoidon jatkaminen 12 viikon jälkeen perustuu äidin maksavaurion vaikeuteen ja arvioidaan aina erikseen. Tenofoviirihoidon aikana äiti voi imettää normaalisti, mikäli hänellä ei ole B-he-patiitin lisäksi HIV-infektiota. Tartuntojen ehkäisyLänsimaissa tärkeimmät B-hepatiitin tartunta-reitit ovat suojaamattomat seksikontaktit ja ruiskuhuumeiden käyttö. Riskikäyttäytymisen KUVA 1. Äidin HBV-DNA-pitoisuus vaikuttaa vastasyntyneen tartuntariskiin. 121086420<200 000 IU/ml 200 000–2 x 106 IU/ml 2 x 106– 2 x 107 IU/ml > 2 x 107– 2 x 108 IU/mlTartunnan saaneita (%)1730HBsAg-positiivinenHBeAg-positiivinen HBeAg-negatiivinenHBV-DNA-pitoisuus> 200 000 IU/mlHBV-DNA-pitoisuus≤ 200 000 IU/mlVastasyntyneenriski suuriVastasyntyneenriski pieniTenofoviirihoitoraskausviikolla 28Hoidon kesto 3 kksynnytyksestäHBV-rokotekaikilleKUVA 2. Hoitosuositus B-hepatiittitartunnan ehkäisys-tä synnytyksen yhteydessä. HBsAg = B-hepatiitin pinta-antigeeni, HBeAg = B-hepatiittiviruksen e-antigeeni.välttämisen lisäksi B-hepatiittiin on käytössä tehokas HBsAg:tä sisältävä rekombinantti-rokote sekä yhdistelmärokote A- ja B-hepa-tiittia vastaan. Kansainvälisissä suosituksissa B-hepatiittirokotteen antamista suositellaan myös C-hepatiittia sairastaville. THL:n tuorein suositus B-hepatiittirokotteen käyttöaiheista löytyy linkistä www.thl.fi/fi/web/rokottaminen/ro-kotteet/hepatiitti-b-rokote#kenelle. Onnistuneen rokotussarjan (HBs-vasta-ainepitoisuus yli 10 IU/ml) jälkeen ei yleensä tarvita tehosteita. THL:n asettama B-hepatiittirokotustyöryhmä on vastikään julkaissut kannanottonsa siitä, pi-täisikö B-hepatiittirokotetta tarjota kaikille lap-sille kansallisessa rokotusohjelmassa. Kannan-otossaan työryhmä päätyi suosittamaan, että kansalliseen rokotusohjelmaan ei pienen tauti-taakan vuoksi sisällytetä erillistä B-hepatiitti-rokotetta tarjottavaksi kaikille vastasyntyneille. Sen sijaan B-hepatiittirokotteen sisältävä kuu-sivalenttinen yhdistelmärokote voidaan lisätä rokotusohjelmaan, mikäli rokotteen hinta ei ole merkittävästi nykyistä viisivalenttista rokotetta suurempi (14).LopuksiB-hepatiitti on edelleen maailmanlaajuisesti merkittävä terveysongelma ja tärkein maksa-solusyövän aiheuttaja. B-hepatiittirokotusten yleistyminen on vähentänyt merkittävästi in-fektioon liittyvää sairastamista ja kuolleisuut-ta. Suomessakin THL on vastikään selvittänyt B-hepatiittirokotusten sisällyttämistä yleiseen rokotusohjelmaan, vaikka toistaiseksi valtaosa tapauksista onkin todettu maahanmuuttajilla. Perinataalista tartuntariskiä voidaan vähentää merkittävästi määrittämällä raskaana oleval-ta äidiltä HBV-DNA-pitoisuus ja aloittamalla virus lääkitys raskausviikolla 28 niille, joiden viruspitoisuus on yli 200 000 IU/ml sekä ro-kottamalla vastasyntynyt. ■MARTTI FÄRKKILÄ, professori, ylilääkäriHelsingin yliopistoHUS Vatsakeskus, gastroenterologian klinikkaAILA TIITINEN, lisääntymislääketieteen professori, osastonylilääkäriHelsingin yliopisto, HYKS naistentautien ja synnytysten toimialaSIDONNAISUUDETAila Tiitinen: Ei sidonnaisuuksiaMartti Färkkilä: Apuraha (Gilead Sciences, MSD), asiantuntijapalk­kio (Abbvie, BMS Finland (Denmark), Cook Ireland, Gilead Sciences, Intercept, Janssen­Cilag, MSD Finland, Medivir, Pfizer, Takeda), luentopalkkio (Cook, MSD, Takeda, Tillots)SUMMARYPregnant hepatitis B carrierWhile screening for viral hepatitides is not carried out among women of reproductive age in Finland, maternity clinics offer all pregnant women screening for hepatitis B during early pregnancy. A hepatitis B carrier should discuss the timing of pregnancy. In general, pregnancy does not influence the course of hepatitis B. The most significant route of transmission is still the perinatal one, from the mother to the newborn infant. The younger the age when the infection is contracted, the higher is the risk of it becoming chronic and complicated. The risk of transmission correlates with the mother’s serum HBV­DNA level and also with HBeAg positivity. At the beginning of the third trimester tenofovir decreases the replication of the virus and prevents the newborn infant from infection.M. Färkkilä ja A. TiitinenHEPATOLOGIA17311. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57:167–85.2. Coffin CS, Fung SK, Ma MM; Cana­dian  Association for the Study of the Liver. Management of chronic hepatitis B: Cana­dian Association for the Study of the Liver consensus guidelines. Can J Gastroenterol 2012;26:917–38.3. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, ym. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63: 261–83. 4. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, ym. Asian­Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10:1–98.5. Visvanathan K, Dusheiko G, Giles M, ym. Managing HBV in pregnancy. Prevention, prophylaxis, treatment and follow­up: position paper produced by Australian, UK and New Zealand key opinion leaders. Gut 2016;65:340–50. 6. ESHRE Guideline Group on Good Practice in IVF Labs, De los Santos MJ, Apter S, ym. Revised guidelines for good practice in IVF laboratories (2015). Hum Reprod 2016;31:685–6. 7. Sinha S, Kumar M. Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection. Hepatol Res 2010;40:31–48. 8. Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E.  Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int 2010;30:765–70.9. Connell LE, Salihu HM, Salemi JL, ym.  Maternal hepatitis B and hepatitis C car­rier status and perinatal outcomes. Liver Int 2011;31:1163–70.10. Tse KY, Ho LF, Lao T. The impact of ma­ternal HBsAg carrier status on pregnancy outcomes: a case­control study. J Hepatol 2005;43:771–5.11. Lao TT, Sahota DS, Cheng YK, ym. Mater­nal hepatitis B surface antigen status and incidence of pre­eclampsia. J Viral Hepat 2013;20:343–9.12. Brown RS Jr, McMahon BJ, Lok AS, ym.  Antiviral therapy in chronic hepatitis B viral infection during pregnancy: a sys­tematic review and meta­analysis. Hepa­tology 2016;63:319–33. 13. Chen HL, Lee CN, Chang CH, ym. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother­to­infant trans­mission of hepatitis B virus. Hepatology 2015;62:375–86.14. Pitäisikö hepatiitti B ­rokotetta tarjota kaikille lapsille kansallisessa rokotusohjel­massa? THL:n asettaman hepatiitti B ­rokotusryhmän raportti. Terveyden ja hy­vinvoinnin laitoksen työpapereita 4/2016.KIRJALLISUUTTA

B-hepatiitin kantajan raskaus

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto