O Schistosoma haematobium é um verme parasita que infecta mais de 100 milhões de indivíduos, principalmente no mundo em desenvolvimento. É o agente causador da schistosomose urogenital e tem sido associado com alta incidência de carcinoma de células escamosas da bexiga (SCC). A schistosomose haematobia também parece influenciar negativamente a fertilidade, particularmente a infertilidade feminina. Dado que os estrogénios e receptores de estrogénio são elementos chave na reprodução humana, e que os schistosomas produzem moléculas similares ao estrogénio, é provavel que este parasita seja causa de infertilidade através de desequilíbrios hormonais. No presente trabalho discutimos novos dados sobre o papel dos estrogénios e receptores de estrogénio tanto na carcinogénese como na infertilidade associadas a schistosomose urogenital

Botelho, Mónica C.

Scientific Repository of the National Health Institute Doutor Ricardo Jorge

O papel dos estrogénios e vias de sinalização do recetor de estrogénio no cancro e infertilidade associados a schistosomose

Repositório Científico do Instituto Nacional de Saúde

192015número2ª série13Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim Epidemiológicowww.insa.ptartigos breves_  n. 5_IntroduçãoA schistosomose é uma doença tropical negligenciada causada por um parasita do género Schistosoma. A sua transmissão ocorre por meio de água doce. Esta helmintíase é a segunda parasitose mais importante depois da malária causando altas taxas de morbilida-de e mortalidade. Em todo o mundo existem pelo menos 76 países afetados por schistosomose com uma prevalência superior a 200 milhões de pessoas. Destes, 20 milhões têm doença grave e 120 milhões são considerados assintomáticos. O risco de infeção afeta cerca de 600 milhões de indivíduos, incluindo viajantes provenien-tes dos países desenvolvidos (1,2).Os três principais agentes da schistosomose humana são: Schis-tosoma japonicum e S. mansoni que causam a schistosomose intestinal no Leste da Ásia, África, América do Sul e Caribe, enquan-to S. haematobium ocorre em toda a África e no Médio Oriente, causando a schistosomose urogenital. Existem mais indivíduos in-fetados com S. haematobium do que com as outras espécies. Dos 112 milhões de casos de infeção por S. haematobium na África sub-saariana, 70 milhões apresentam hematúria, 18 milhões patologia da mucosa da bexiga, e 10 milhões apresentam hidronefrose levan-do a lesões graves nos rins (3-5). Nestes doentes, a deposição de ovos de S. haematobium na mucosa da bexiga leva eventualmen-te ao carcinoma de células escamosas da bexiga (6,7). Assim,  o S. haematobium foi classificado como cancerígeno do Grupo 1 pela Agência Internacional do Cancro (IARC) (8,9). Além disso, cerca de 75% das mulheres infetadas com S. haematobium sofrem de schis-tosomose genital feminina (FGS) do trato genital inferior (4). Esta pa-tologia resulta da deposição de ovos de schistosoma no útero, colo do útero, vagina e / ou vulva, com a consequente resposta inflama-tória; também aumenta a susceptibilidade da mulher ao HIV (10-12). A FGS causa sangramento, secreção, dor nas relações sexuais e di-minuiu a fertilidade, além de ser causa de vergonha e estigma nas populações africanas (13).Os mecanismos celulares e moleculares que explicam a associação da  infeção por S. haematobium com cancro e infertilidade ainda não são bem conhecidos (13,14). No entanto, moléculas derivadas do metabolismo de estrogénio e as vias de sinalização do recetor de estrogénio têm sido descritos para ambas as associações. _ObjetivoNo presente trabalho discutimos novos dados sobre o papel dos es-trogénios e recetores de estrogénio tanto na carcinogénese como na infertilidade associadas a schistosomose urogenital._Mecanismo molecular do metabolismo dos estrogéniosOs estrogénios são hormonas esteróides produzidas nos ovários, glândulas supra-renais e placenta durante a gravidez. O hipotálamo segrega a hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), que esti-mula a pituitária anterior para libertar a hormona folículo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH). A FSH e a LH induzem a produção de estrogénio na forma de estradiol e estrona pelos ovários. Estes estrogénios ligam-se a recetores de estrogénio (ER) em tecidos alvo da mama, do útero, do cérebro, osso, fígado e coração (15). Quan-do a molécula de estrogénio se liga ao seu recetor, uma alteração conformacional no ER permite a sua interação com uma sequên-cia específica do gene regulador do ERE (elemento de resposta ao estrogénio) que por sua vez induz a transcrição da sequência codi-ficadora alvo. A proteína ER resultante promove mudanças na célula de acordo com o tipo de tecido e condições subjacentes. O ciclo fica completo quando níveis elevados de estrogénio no sangue enviam um feedback negativo para o hipotálamo para suprimir a libertação de GnRH (15)._O papel dos estrogénios e vias de sinalização do recetor de estrogénio no cancro e infertilidade associados a schistosomose  Mónica C. Botelhomonica.botelho@insa.min-saude.pt Unidade de Promoção da Saúde. Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis, INSA, Porto.Instituto de Patologia e Imunologia Molecular, Universidade do Porto._Doenças Não Transmissíveis20artigos breves_  n. 52015número2ª série13Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim Epidemiológicowww.insa.ptFigura 1:      Via metabólica dos estrogénios. A formação de catecóis de estrogénio, i.e. 2-hydroxy(OH)E1(E2) e 4-OHE1(E2) leva à formação de quinonas através da oxidação de semiquinonas, E1(E2)-3,4Q que eventualmente reagem com o DNA originando aductos depurinantes. Estes aductos podem levar a mutações que por sua vez podem levar ao carcinoma da bexiga (SCC; microfotografia) (1)._Carcinoma espinocelular da bexiga associado a  S. haematobiumO carcinoma espinocelular (SSC) ou de células escamosas é uma neoplasia maligna pouco diferenciada. O SCC é a forma comum de cancro da bexiga na África rural, onde o S. haematobium é predomi-nante (16,17). Em contraste, a maioria do cancro da bexiga em países desenvolvidos e regiões não endémicas para a schistosomose uro-genital é o carcinoma urotelial (TCC). Os ovos do parasita que ficam presos na mucosa da bexiga levam à hematúria e à inflamação cró-nica, aumentando o risco de SCC da bexiga. A incidência de SCC associado a schistosomose urogenital é estimada em 3-4 casos por 100 000 (18). Ao estudar a causa de hipogonadismo induzido por schistosomose em doentes infectados com S. haematobium e S. mansoni, Botelho et al. (14) observaram uma elevação notável dos níveis séricos de es-tradiol, enquanto que os niveis de LH e FSH mantiveram-se normais. Colocou-se a hipótese de que o excesso de estradiol seria externo ao hospedeiro (14). Na verdade, verificou-se que a molécula responsável por este efeito é semelhante ao estrogénio, produzida pelo parasita, e em estudos com células MCF-7 (responsivas ao estrogénio), revelou ser um antagonista do estradiol reprimindo a atividade de transcrição do RE. Além disso, estas novas moléculas estrogénicas foram identi-ficadas no extrato total do parasita, bem como no soro de indivíduos infetados com esta doença parasitária (19). A repressão da transcrição do RE também foi observada em células uroteliais e no tecido de be-xiga de ratinhos instilados com extrato total de S. haematobium (20).Estas moléculas estrogénicas também foram identificados no extrato de ovo de S. haematobium, e caraterizadas por Espectrofotometria de Massa (MS). A maioria destes compostos são catecóis de estrogé-nios (1,2). Os catecóis de estrogénios são formados por hidroxilação do anel aromático de esteróides. A hidroxilação de ambos os C-2 e C-3 de um anel esteróide sofre uma oxidação adicional em estradiol-2,3-quinona. Os efeitos genotóxicos destes metabolitos de estrogé-nio podem ser atribuídos a oxidação de catecóis de estrogénio para quinonas seguida de ciclos redox e formação de espécies reativas de oxigénio que por sua vez reagem com o DNA (figura 1) (21,22).DNA com locaisapur in icosCYP1B14-OHE1 (E 2)4-OHE1(E2)-1-N3AdeE1(E2)-3,4-Q4-OHE1(E2)-1-N7GuaDNA++CYP450 ouperox idasesE1:  R ,  = OE 2:  R , -OHEst rona / Es t rad io l[E1 (E 2 ) ]Aductos depur inantesReparação da excisão debases suje i ta a errosMutaçõesCancroCarcinoma da bexiga com diferenciação espinocelularHORHOOHRHONNNNH 2NOHRHOOHNH 2NNNOHROOR212015número2ª série13Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim Epidemiológicowww.insa.ptartigos breves_  n. 5Dado o contexto da associação entre a infeção por S. haematobium e cancro de bexiga, a presença de moléculas cancerígenas em ovos de S. haematobium pode ter aplicações para novas abordagens para o controlo da doença (1,2,19). O metabolismo de estrogénios e a produção de aductos depurinantes de DNA pode promover danos no DNA do hospedeiro levando eventualmente a transformação ce-lular. O efeito cancerígeno destes aductos poderia explicar a ligação entre a schistosomose haematobia crónica e SCC da bexiga (1,2). _Schistosoma haematobium e infertilidadeA infertilidade é uma condição médica comum, afetando 1 em cada 6 casais (15-20%) em todo o mundo (23). Estudos em humanos e em animais revelaram uma associação entre níveis baixos de estrogénio e espermatogénese anormal e infertilidade masculina (24-26). Perturbações hormonais em mulheres com FGS pode estar ligada à infertilidade e fecundidade diminuida (12,27). Recentemente, metabo-litos de estrogénio foram detectados por MS em urina de mulheres infetadas com S. haematobium. Estes metabolitos são semelhan-tes aos identificados anteriormente no extrato total e de ovo de S. haematobium (1,2). A presença destes metabolitos está significati-vamente associada à infertilidade em mulheres infetadas (12). Estes compostos reagem com purinas do DNA para formar aductos de-purinantes. Estes aductos do DNA podem levar a mutações que por sua vez podem estar subjacentes à infertilidade observada nestas mulheres (12,27)._Conclusão e perspetivas futurasSão necessários estudos adicionais para identif icar e carateri-zar a síntese destas moléculas pelo Schistosoma e seus efeitos no hospedeiro. Com efeito, bloqueando a ligação da molécula ao seu recetor, com a utilização de terapia anti-hormonal, tal como a ICI 182.780, um anti-estrogénico com a capacidade para inibir e regular negativamente o ER (28), pode ser explorada como uma terapia complementar para a schistosomose.No futuro, serão avaliados os efeitos específicos das moléculas estrogénicas identif icadas nos extratos de schistosomas utilizan-do modelos celulares e animais. 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