Pretende-se com este trabalho divulgar a capacidade instalada de
estudo desta doença, esclarecer a etiologia de casos investigados
e tentar correlacionar o genótipo/fenótipo da doença, minimizando
os impactos psicossociais que esta patologia acarreta. Por outro
lado, pretende-se também alertar para a necessidade do estudo
desta patologia de uma forma integrada com a farmacogenética,
uma vez que certos genótipos poderão condicionar a atuação de
um determinado fármaco

Almeida, Lígia S

Azevedo, Luísa

Bandeira, Anabela

Costa, Cláudia Dias da

Ferreira, Filipa

Garcia, Paula

Gaspar, Ana

Janeiro, Patrícia

Martins, Esmeralda

Teles, Elisa Leão

Vilarinho, Laura

Scientific Repository of the National Health Institute Doutor Ricardo Jorge

Trimetilaminúria (Síndroma de odor a peixe) uma doença subestimada: espectro mutacional da população portuguesa

Repositório Científico do Instituto Nacional de Saúde

37_IntroduçãoA Trimetilaminuria [TMAu; MIM 602079], ou síndroma de odor a peixe, é uma doença hereditária autossómica recessiva que se manifesta por um forte odor corporal a peixe podre, devido à inca-pacidade de conversão do composto odorífero trimetilamina (TMA) em N-óxido de trimetilamina (TMAO), composto inodoro, pela enzi-ma hepática flavina mono-oxigenase 3 (FMO3; EC 1.14.13.8) (1, 2) (figura 1). Assim, os indivíduos afetados por esta patologia apre-sentam um forte odor a peixe em putrefação em todos os fluidos corporais. Apesar da TMAu não estar associada a mortalidade ou morbidade, as consequências psico-sociais desta doença são devastado-ras. O cheiro que provém das secreções corporais dos indivíduos afetados por TMAu, quando não diagnosticada e tratada, origina diariamente situações de ostracismo social, muitas vezes confun-dida por má higiene corporal. Na criança leva à exclusão por parte das outras crianças e em adulto torna-se socialmente limitante, le-vando à rejeição social e podendo mesmo conduzir à depressão, isolamento e suicídio (2). Apesar de ser uma doença cujo desenvol-vimento ocorre nos primeiros anos de vida, pode demorar décadas até ter um diagnóstico final, quando uma simples dieta poderia re-duzir em muito, todo o desconforto desta acumulação de TMA. A TMAu pode ser classif icada em primária e secundária (3). A for-ma primária, causa um decréscimo na atividades enzimática de FMO3 devido à existência de mutações patogénicas que per se ou associadas a polimorfismos no gene FMO3, irão reduzir ou inativar a atividade da enzima. A forma secundária, sem predis-posição genética, resulta de uma sobrecarga em trimetilamina ou dos seus precursores (ex: colina e lecitina), em resultado de uma combinação de fatores (ex: alterações gastroinstestinais, infe-ções bacterianas e virais ou mesmo por alterações hormonais).Laboratorialmente, a TMAu pode ser diagnosticada quer através da quantificação de TMA e TMAO na urina por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ou mais comumente pelo estudo molecular do gene FMO3 (4). As variantes genéticas presentes no gene FMO3 originam fenótipos quer leves quer graves dependendo do grau de atividade residual da enzima. Em qualquer das formas, é essencial o conhecimento_Trimetilaminúria (Síndroma de odor a peixe) uma doença subestimada: espectro mutacional da população portuguesa  Filipa Ferreira1, Lígia S. Almeida 2, Ana Gaspar 3,  Cláudia Dias da Costa 3, Patrícia Janeiro 3, Anabela Bandeira4, Esmeralda Martins4, Elisa Leão Teles 5, Paula Garcia 6,  Luísa Azevedo7, Laura Vilarinho1, 2laura.vi larinho@insa.min-saude.pt(1) Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética; (2) Unidade de Investigação e Desenvolvimento. Departamento de Genética Humana. INSA.(3) Unidade de Doenças Metaból icas. Serviço de Pediatr ia. Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Nor te.(4) Unidade de Doenças Metabólicas. Serviço de Pediatria, Centro Hospitalar do Porto.(5) Unidade de Doenças Metabólicas. Serviço de Pediatria. Centro Hospitalar  São João, Porto.(6) Unidade de Doenças Metabólicas. Hospital Pediátrico, Centro Hospitalar de Coimbra.(7) Instituto de Patologia e Imunologia Molecular, Universidade do Porto.artigos breves_  n. 11Figura 1:      Via metabólica da enzima FMO3.Ovos, carne, legumes, aditivos 321&1001Colina & LecitinaSuorUrinaHálitoÓxido de N-Trimetilamina (TMAO)Intestino grosso – BactériasFMO3TMAOTrimethylaminePeixes de água salgada, cefalópodes e Crustáceos_Composição de Alimentos e Nutrição2ª sérieInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim Epidemiológicowww.insa.ptespecial 520152ª sérienúmero:38dos polimorfismos da população estudada (como por exemplo os polimorfismos p.E158K e p.E308G) uma vez que a presença des-tes pode potenciar o efeito das variantes genéticas presentes no doente e condicionar assim o fenótipo (5).Pretende-se com este trabalho divulgar a capacidade instalada de estudo desta doença, esclarecer a etiologia de casos investigados e tentar correlacionar o genótipo/fenótipo da doença, minimizando os impactos psicossociais que esta patologia acarreta. Por outro lado, pretende-se também alertar para a necessidade do estudo desta patologia de uma forma integrada com a farmacogenética, uma vez que certos genótipos poderão condicionar a atuação de um determinado fármaco. _Material e métodosDoentes estudados: foram estudados 41 doentes (23 do sexo mas-culino e 18 do sexo feminino) de origem portuguesa, enviados por diversos hospitais do nosso país, com fenótipo sugestivo de TMAu (odor a peixe podre). A faixa etária destes doentes variou entre o primeiro ano de vida e os 52 anos. Como população controlo, foram estudados 100 indivíduos saudáveis (200 alelos), não consanguíne-os e de origem portuguesa.Caracterização molecular: o DNA genómico foi extraído a partir de sangue total (EZ1, QIAGEN) e os 9 exões e as respetivas regi-ões flanqueadoras do gene FMO3 (NM_006894.5) amplif icadas e sequenciadas através de métodos tradicionais._ResultadosCaracterização genética dos doentes com TMAuEncontraram-se 32 variantes na região codificante do gene FMO3 e à exceção de p.S417S e p.N285N, todas são não-sinónimas. Des-tas, seis (p.G38W, p.E208K, p.D232V, p.R238G, p.T307P, p.S310L), foram identificadas pela primeira vez neste trabalho não tendo sido detetadas na população controlo, o que sugere que terão um efeito patogénico e estarão associados à doença. Relativamente aos polimorfismos mais comuns (p.E158K e p.E308G) verificou-se que a frequência de indivíduos portadores de p.E158K em heterozigotia é semelhante em ambas as popula-ções (48% no grupo de doentes versus 49% na população con-trolo) no entanto, em homozigotia, estes polimorfismos são mais frequentes entre doentes (32% versus 4% na população controlo). Outra grande diferença observada, é na frequência de indivíduos portadores para ambas as variantes em homozigotia. Neste caso, a homozigotia para ambos os alelos não foi observada na popu-lação normal (6). Esta distribuição haplotípica sugere um papel funcional destas duas variantes na condição de TMAu sendo por isso importante correlacioná-las com o genótipo encontrado._ConclusõesÉ importante o reconhecimento fenotípico da doença e o conheci-mento do espectro mutacional de FMO3 na população portuguesa.Quanto mais precoce esta doença for diagnosticada melhor será a qualidade de vida do indivíduo afetado que com apenas uma dieta controlada (com baixo teor em colina e trimetilaminas, nomeada-mente, evitar a ingestão de ovos, soja, leguminosas, frutos secos e legumes do género Brassica sp.), terá uma vida normal, deixan-do de ser estigmatizado por falta de higiene corporal não sofrendo as consequências da exclusão social.Por outro lado, o conhecimento do genótipo e fenótipo de TMAu abre novas áreas de investigação. É fundamental estudar e avaliar o papel preponderante que certas variantes poderão desempenhar no metabolismo de compostos químicos, fármacos e xenobióti-cos que funcionam como substrato para a enzima codificada por este gene, e que condicionará certamente a interação entre fárma-cos, droga-doença. De facto, Hisamuddin e colaboradores (2004) verificaram que em doentes com Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), aqueles que apresentavam homozigotia para os polimorfis-mos p.E158K e p.E308G, resultando numa diminuição da atividade catalítica de FMO3 e concomitantemente, na catabolização do sulindac (anti-inflamatório não esteroide, utilizado no tratamento da PAF) não apresentavam os efeitos secundários deste fármaco (desenvolvimento de pólipos) (7). Neste caso, a presença destes polimorfismos, nos doentes com PAF, desempenharam um efei-to protetor. Desta forma, o estudo mutacional deste gene poderá num futuro próximo ser encarado como uma possível ferramenta, na previsibilidade do sucesso de atuação de um determinado fár-maco que sirva de substrato à enzima FMO3.artigos breves_  n. 112ª sérieInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim Epidemiológicowww.insa.ptespecial 520152ª sérienúmero:39artigos breves_  n. 11Referências bibliográficas:(1) Cashman JR, Zhang J, Leushner J, et al. Population distr ibution of human f lavin-containing monooxygenase form 3: gene polymorphisms. Drug Metab Dispos. 2001;29(12):1629-37. (2) Christodoulou J. Trimethylaminuria: an under-recognised and social ly debil i tating metabolic disorder. J Paediatr Child Health. 2012;48(3):E153-5. Epub 2011 Jan 31.(3) Motika MS, Zhang J, Cashman JR. Flavin-containing monooxygenase 3 and human disease. Exper t Opin Drug Metab Toxicol. 2007;3(6):831-45.(4) Mitchell SC, Smith RL. Trimethylaminuria: the f ish malodor syndrome. Drug Metab Dispos. 2001;29(4 Pt 2):517-21.(5) Cashman JR, Camp K, Fakharzadeh SS, et al. Biochemical and clinical aspects of the human f lavin-containing monooxygenase form 3 (FMO3) related to tr imethylaminuria. Curr Drug Metab. 2003;4(2):151-70.(6) Ferreira F, Esteves S, Almeida LS, et al. Tr imethylaminuria (f ish odor syndrome): genotype characterization among Por tuguese patients. Gene. 2013;527(1):366-70. (7) Hisamuddin IM, Wehbi MA, Chao A, et al. Genetic polymorphisms of human f lavin monooxygenase 3 in sul indac-mediated primary chemoprevention of famil ial adenomatous polyposis. Clin Cancer Res. 2004;10(24):8357-62.LINKLINKLINK2ª sérieInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim Epidemiológicowww.insa.ptespecial 520152ª sérienúmero:

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