Conde, Patrícia

Machado, Jorge

Marques, Adelaide

Santos, João

Silveira, Leonor

Repositório Científico do Instituto Nacional de Saúde

21_IntroduçãoA resistência a antimicrobianos é um problema de saúde pública emergente na União Europeia (UE), principalmente nos países do sul da Europa (Gráfico 1) (1, 2) e resulta sobretudo da prescrição desajustada e do uso indiscriminado e inadequado de antibióti-cos (2).É preocupante constatar que Portugal se encontra entre os países da Europa que mais consome antibióticos, tanto a nível do trata-mento clínico (Gráfico 1) como da produção animal. Este problema requer atenção e tomada de medidas redobradas, tendo em conta o impacto da globalização e dos fenómenos migratórios._ObjetivoNeste artigo é feita a análise retrospetiva dos perfis de resistência a antibióticos dos serotipos mais comuns em Portugal (5), S. Enteriti-dis, S. Typhimurium e S. 4,[5],12:i:-, estudados no Instituto Nacional Doutor Ricardo Jorge (INSA) entre 1998 e 2013._MétodosDurante o período em estudo foram realizados no Laboratório Nacional de Referência de Infeções Gastrintestinais do Departa-mento de Doenças Infeciosas do INSA, testes de suscetibilidade a antimicrobianos (TSAs) a 1739 estirpes de Salmonella enterica _Perfis de resistência de Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhimurium e Salmonella 4,5,[12]:i:- responsáveis por infeção humana, 1998-2013  Leonor Silveira, Adelaide Marques, Patrícia Conde,  João Santos, Jorge Machadojorge.machado@insa.min-saude.ptLaboratório Nacional de Referência de Infeções Gastrintestinais. Departamento de  Doenças Infeciosas, INSA.artigos breves_   n. 7 _Doenças InfeciosasGráfico 1:      Consumo de antibióticos em 2011, expresso em Dose Diária Definida por 1000 habitantes por dia, em 12 países europeus e Kosovo comparado com 29 países ESAC-Net. Adaptado de Versporten et al. (2)TurquiaDDD/1000 habitantes por diaMontenegroGréciaTajiquistãoChipreBélgicaFrançaItáliaLuxemburgoKosovoSérviaQuirguistãoMaltaPortugalIrlandaEslováquiaFinlândiaIslândiaPolóniaCroáciaMoldáviaGeórgiaBulgáriaEspanhaDinamarcaLituâniaReino UnidoRepública ChecaBósnia e HerzegovinaNoruegaBielorrússiaAzerbaijãoRoméniaEslovéniaSuéciaLetóniaArméniaHungriaÁustriaAlemanhaEstóniaHolanda051015202530254045Outros antibacterianosAminoglicosídeosSulfonamidas e trimetoprimQuinolonasOutros beta-lactâmicos antibacterianos, cefalosporinasCombinações antibacterianasAnfenicóisTetraciclinasMacrólidos, lincosamidas e estreptograminasBeta-lactâmicos antibacterianos, penicilinasDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim EpidemiológicoInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPwww.insa.pt201410número2ª série22responsáveis por casos humanos de infeção: 152 estirpes de Sal-monella 4,[5],12:i:-, 1075 estirpes de Salmonella Typhimurium e 512 estirpes de Salmonella Enteritidis.Os TSAs foram realizados pelo método de difusão em disco segundo as diretrizes da EUCAST (6). Foram estudados os se-guintes antibióticos: ampicilina (Amp/A), amoxicilina/ácido clavu-lâmico (Amc), cefalotina (Kf ), cefuroxima (Cxm), cefotaxima (Ctx), sulfametoxazol/trimetroprim (Stx/Su), estreptomicina (S), tetra-ciclina (Te/T), gentamicina (Cn), kanamicina (K), ácido nalidíxico (Na), cloranfenicol (C), norfloxacina (Nor) e ciprofloxacina (Cip), sendo utilizada, como controlo de qualidade, a estirpe de Esche-richia coli ATCC 25922._ResultadosDe um total de 1739 estirpes analisadas, a percentagem global de resistência a Kf, Cxm, Ctx, Stx, Cn, K, Cip e Nor foi baixa, en-contrando-se atualmente, na maioria dos casos, abaixo de 5% (Tabela 1). É também possível verif icar que, à exceção de alguns casos pontuais, a percentagem de resistências tem vindo a dimi-nuir ao longo dos anos. De acordo com a Tabela 1, os serotipos S. Thyphimurium e S. 4,[5],12:i:-, considerados clonais, possuem perfis de resistência se-melhantes, apresentando maioritariamente resistência a ampicilina, estreptomicina e tetraciclina (>70%). Ao contrário de S. 4,[5],12:i:-, S. Thyphimurium apresenta percentagens elevadas de resistência a cloranfenicol, variando entre 40 e 88%. Por outro lado, S. 4,[5],12:i:- não apresenta resistência a ciprofloxacina nem a norfloxacina, em oposição a S. Thyphimurium. Entre 2000 e 2002, verificou-se um aumento percentual de resistência a diversos antibióticos das estir-pes de S. Thyphimurium, coincidente com o aumento de fagotipos altamente resistentes DT104 e U302.artigos breves_   n. 7SerotipoS. EnteritidisS. TyphimuriumS. 4,[5],12:i:-% de resistênciaPeríodo1998-19992000-20022012-20131998-19992000-20022003-20052006-20082009-20112012-20132010-20112012-2013Nº estirpes194251677288329301221645597Amp36,140,638,891,795,572,978,482,879,785,584,5Amc24,213,56,062,583,032,221,623,521,936,418,6Kf28,925,13,023,685,242,217,94,53,19,12,1Cxm17,012,70,020,883,043,814,00,91,61,81,0Ctx14,47,20,01,476,19,11,30,50,01,81,0Stx9,819,11,534,779,523,721,910,43,110,96,2S64,421,114,994,465,990,965,193,275,092,781,4Cn3,616,70,013,968,246,214,31,81,67,35,2K5,210,80,020,821,627,410,35,40,00,03,1Te39,245,416,490,397,790,384,786,478,183,685,6C9,823,13,087,581,838,940,948,445,314,58,2Na30,962,252,223,688,619,512,07,74,75,53,1Cip2,69,60,04,245,512,21,00,51,60,00,0Nor--0,0--7,02,00,01,60,00,0Tabela 1:      Percentagem de resistência por antibiótico e ano de isolamento das 1739 estirpes de Salmonella enterica   (Enteritidis, Thyphimurium e 4,[5],12:i:-), 1998-2013.Doutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim EpidemiológicoInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPwww.insa.pt201410número2ª série23         artigos breves_   n. 7Em relação a S. Enteritidis, entre 1998 e 1999, a maior parte das es-tirpes apresentou resistência a estreptomicina (64,4%). No período subsequente, entre 2000 e 2002, 62,2% das estirpes deste serotipo apresentava resistência a ácido nalidíxico. Mais recentemente, entre 2012 e 2013, 52,2% das estirpes S. Enteritidis apresentou também resistência a este antibiótico. Nos últimos anos (2012-2013), e apesar de terem sido identifica-dos 20 isolados dos três serotipos em estudo sensíveis a todos os antibióticos (8,8%; 20/228), grande parte das estirpes apresenta-ram resistência a mais do que três antibióticos (55,3%; 126/228) (Tabela 2). Saliente-se que 21 isolados apresentaram resistência a cinco ou mais antibióticos (9,2%), e que uma destas estirpes, de serotipo S. Thyphimurium, apresentou resistência a nove antibió-ticos (Amp, Kf, Cxm, S, Cn, Te, Na, Cip e Nor) e ainda suscetibili-dade diminuída a cefotaxima.Relativamente aos perfis de resistência de cada serotipo, o perfil com maior expressão em S. 4,[5],12:i:- foi AST (resistência a ampi-cilina, estreptomicina e tetraciclina), identificado em 56,7% (55/97) dos isolados entre 2012 e 2013 (Tabela 3). Este perfil foi também identificado em 20,3% (13/64) das estirpes de S. Thyphimurium. Contudo, o perfil de resistência mais observado neste serotipo foi ACST (resistência a ampicilina, cloranfenicol, estreptomicina e te-traciclina) em 42,2% (27/64) dos isolados. Quanto a S. Enteritidis, os perfis de resistência mais frequentes foram a ácido nalidíxico (53,8%) ou a ampicilina (17,5%) (Tabela 3)._Discussão e conclusãoApesar de se verificar uma aparente diminuição das resistências a antibióticos nas estirpes clínicas de S. Enteritidis, S. Typhimurium e S. 4,[5],12:i:-, continuam a existir valores elevados de resistência a ampicilina, tetraciclina e estreptomicina. Estes antibióticos têm sido utilizados na produção animal como fatores de crescimento, podendo inferir-se que seja esta uma das causas do aparecimen-to de estirpes resistentes em humanos (7).Embora as infeções por Salmonella spp. sejam na sua grande maio-ria autolimitadas, podem dar origem a infeções sistémicas bastante graves, tornando-se necessária a utilização de antibióticos como as fluoroquinolonas e as cefalosporinas de terceira geração. O aumen-to da resistência de estirpes de Salmonella enterica a estes grupos de antibióticos tem-se verificado em todo mundo, realidade que compromete a efetividade dos tratamentos de infeções invasivas (8). Apesar da resistência, encontrada neste estudo, ser pouco fre-quente para estes antibióticos (<1%), a mesma não deverá ser negli-genciada. De facto, observou-se que duas estirpes com resistência a cefuroxima (cefalosporina de 2ª geração) apresentaram suscetibi-lidade reduzida a cefotaxima (cefalosporina de 3ª geração), sendo inclusivamente uma delas, resistente a nove antibióticos, nomeada-mente às cefalosporinas (1ª e 2ª geração) e quinolonas.Neste estudo, os perfis de resistência mais comuns foram i) o perfil ACST em S. Typhimurium; ii) o perfil AST em S. 4,[5],12:i:-; iii) e em S. Enteritidis a resistência a ácido nalidíxico, à semelhança do que tem sido observado na Europa (3, 4).Grupo 2Tabela 2:      Número de resistências das estirpes de Salmonella enterica (Enteritidis, Thyphimurium e 4,[5],12:i:-), 2012-2013. 012345 ou maisTotal 20 5725594621228 8,825,011,025,920,29,2100Nº de isolados Nº deresistênciasPercentagem(%) 56,742,220,353,817,5Tabela 3:      Perfis de resistência mais comuns das estirpes de Salmonella enterica (Enteritidis, Thyphimurium e 4,[5],12:i:-), 2012-2013. S. 4,[5],12:i:-S. ThyphimuriumS. Enteritidis ASTACSTASTNA 5527134314Perfil de resistência mais frequenteSerotipo Nº de isolados Percentagem(%)Doutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim EpidemiológicoInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPwww.insa.pt201410número2ª sérieReferências bibliográficas:(1) European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2013: reporting on 2011 surveillance data and 2012 epidemic intelligence data. Stockholm: ECDC; 2013.(2) Verspor ten A, Bolokhovets G, Ghazaryan L, et al.; WHO/Europe-ESAC Project Group. Antibiotic use in eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Of f ice for Europe. Lancet Infect Dis. 2014;14(5):381-7.(3) Centers for Disease Control and Prevention. National antimicrobial resistance monitoring system for Enteric Bacteria (NARMS): human isolates final report, 2012. Atlanta, Georgia: U.S. Department of Health and Human Services/CDC, 2014.(4) Hopkins KL, Kirchner M, Guerra B, et al. Multiresistant Salmonella enterica serovar 4,[5], 12:i:- in Europe: a new pandemic strain? Euro Surveill. 2010 Jun 3;15(22):19580.(5) Si lveira L, Marques A, Machado J. Infeções por Salmonella enterica no período entre 2000-2012. Boletim epidemiológico Observacões. 2013; 2(N especial1):14-6.(6) Antimicrobial Susceptibi l i ty Testing: EUCAST Disk Dif fusion Method (Version 3.0, Apri l 2013). Växjö: European Committee on Antimicrobial Susceptibi l i ty Testing/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2013.(7) Antunes P, Machado J, Peixe L. Characterization of antimicrobial resistance and class 1 and 2 integrons in Salmonella enterica isolates from dif ferent sources in Por tugal. J Antimicrob Chemother. 2006;58(2):297-304. (8) Burke L, Hopkins KL, Meunier D, et al. Resistance to third-generation cephalosporins in human non-typhoidal Salmonella enterica isolates from England and Wales, 2010-12. J Antimicrob Chemother. 2014;69(4):977-81. Epub 2013 Nov 27.24artigos breves_   n. 7Em conclusão, e apesar das limitações do estudo, o facto de se en-contrarem os mesmos perfis de multirresistência por toda Europa alerta para o impacto desta problemática globalizada, que exige concertação de esforços no sentido de preservar a efetividade dos tratamentos de infeções bacterianas. AgradecimentosOs autores agradecem à Doutora Cristina Furtado pela revisão científica do artigo.LINKLINKLINKLINKLINKDoutor Ricardo JorgeNacional de Saúde_Instituto Observações_ Boletim EpidemiológicoInstituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IPwww.insa.pt201410número2ª sérieLINK

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