Vertaisarvioitu.• Lääkkeet voivat aiheuttaa välittömiä tai viiveellä tulevia yliherkkyysreaktioita. • Akuutissa vaiheessa tulisi erityisesti kiinnittää huomiota vaikeiden iho-oireiden hälytysmerkkeihin, koska niihin liittyy huono ennuste. • Allergologisissa selvittelyissä korostuu huolellinen anamneesi, jossa potilaskertomusmerkinnät ja valokuvat ihoreaktiosta ovat keskeisiä. • Selvittelyt ovat tarpeen, mikäli reaktio on ollut vaikea, potilaalta on kielletty hänelle tärkeä lääke tai kiellossa on useampia lääkkeitä, mikä voi vaikeuttaa potilaan jatkohoitoa.Peer reviewe

Alakoskela, Juha-Matti

Mandelin, Johanna

Finnish

• Lääkkeet voivat aiheuttaa välittömiä tai viiveellä tulevia yliherkkyysreaktioita. • Akuutissa vaiheessa tulisi erityisesti kiinnittää huomiota vaikeiden iho-oireiden hälytysmerkkeihin, koska niihin liittyy huono ennuste. • Allergologisissa selvittelyissä korostuu huolellinen anamneesi, jossa potilaskertomusmerkinnät ja valokuvat ihoreaktiosta ovat keskeisiä. • Selvittelyt ovat tarpeen, mikäli reaktio on ollut vaikea, potilaalta on kielletty hänelle tärkeä lääke tai kiellossa on useampia lääkkeitä, mikä voi vaikeuttaa potilaan jatkohoitoa.Peer reviewe

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

https://helda.helsinki.fiLääkkeiden aiheuttamat ihoreaktiotMandelin, Johanna2022Mandelin , J & Alakoskela , J-M 2022 , ' Lääkkeiden aiheuttamat ihoreaktiot ' , Suomenlääkärilehti , Vuosikerta. 77 , Nro 9-10 , Sivut 398-401 . <https://www.laakarilehti.fi/pdf/2022/SLL9-10-2022-398.pdf >http://hdl.handle.net/10138/342843publishedVersionDownloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository.This is an electronic reprint of the original article.This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail.Please cite the original version.TIEDE LÄÄKÄRILEHTI 9-10/2022 VSK 77398Liiteaineisto verkkoversiossa www.laakarilehti.fiSLL 9–10/2022KATSAUSYLIHERKKYYSREAKTIOTA on noin 20 % lääkkei­den haittavaikutuksista (taulukko 1). Niitä ar­vioidaan olevan noin 8 %:lla väestöstä (1).Useimmat yliherkkyysreaktiot ovat melko lieviä, mutta vaikeiden, tehohoitoa vaativien ja mahdollisesti fataalien reaktioiden erotta­minen on tärkeää. Haasteena on, että ihoreak­tion  aiheuttajaa ei voi päätellä sen ulkonäös­tä – vaikkapa antibioottiallergian ja infektion  aiheuttama urtikaria näyttää täysin samalta. Turhat lääkeyliherkkyysepäilyt johtavat epäoptimaalisiin lääkehoitoihin ja voivat  lisätä sairastavuutta ja jopa kuolleisuutta. Esimerkiksi antibioottiallergiaepäilyt lisää­vät  mikrobien antibioottiresistenssiä ja siten riskiä sairastua esimerkiksi sairaalabakteeri­ infektioihin (2). Lääkeallergiasta puhuttaessa on tärkeää erottaa yliherkkyysoireet haittavaikutuksis­ta. Allergiseksi oireilu katsotaan silloin, kun yleensä vaaratonta ainetta vastaan kehittyy immunologinen muisti eli herkistyminen. Sil­loin uusinta­altistuksessa oireet ilmenevät primaariherkistymisen aiheuttamaa reaktiota nopeammin. Allergiatestien tarkoituksena on osoittaa herkistyminen provosoimatta kliini­sesti merkittäviä oireita. Immunologiseen herkistymiseen voivat vii­tata esimerkiksi erilaiset iho­oireet, angioedee­ma, hengenahdistus ja anafylaksia, kun taas lääkkeiden farmakologiset haittavaikutukset, kuten antibioottien aiheuttama Clostridioides difficile ­infektio, eivät ole allergiaa eivätkä näin ollen allergologisin menetelmin selvitettävissä. Näennäisallergisiksi kutsutaan reaktioita, joi­den oirekuva muistuttaa (välitöntä) allergiaa, mutta joihin ei liity herkistymistä.Mikä tahansa lääke voi aiheuttaa yliherk­kyysreaktion, mutta jotkin ovat selvästi yliedus­tettuja tietyissä reaktioissa: esimerkiksi beeta­laktaamiantibiootit ovat tavallisia välittömien yliherkkyysreaktioiden aiheuttajia ja antiepi­leptit, antibiootit sekä allopurinoli ovat yleisiä viivästyneiden reaktioiden aiheuttajia (2). Mikä­li potilaalla on välittömiä allergiaoireita usean eri ryhmän lääkkeille, voi kyseessä olla allergia lääkkeiden apuaineelle, kuten makrogolille tai povidonille (3). Välittömät lääkeyliherkkyydet IgE-välitteinen allergiaUrtikaria ja anafylaksia ovat tyypillisiä välittö­män, IgE­välitteisen allergian oireita. Urtikaria on paras yksittäinen kliininen merkki siitä, että epäillyssä anafylaksiassa todella on kyse syöt­tösolujen degranulaation aiheuttamasta reak­tiosta, sillä esimerkiksi hypotensiolle, oksen­telulle ja hengenahdistukselle on runsaasti muista syistä johtuvia selityksiä. Arvioitaessa lääkeaineallergian mahdolli­suutta urtikarian, angioedeeman ja muiden vä­littömien allergisiksi sopivien oireiden taustalla tärkein kriteeri on altistumisen ja allergiaoirei­den ajallinen yhteys. Jos urtikaria ei ole ilmaan­tunut 1–2 tunnin kuluessa lääkkeen ottamises­ta, on hyvin epätodennäköistä, että sen syynä on lääkeaineallergia. Pelkkä akuutti urtikaria ja angioedeema johtuvat useimmiten muusta syystä kuin allergiasta. Kahdessa tutkimuksessa aikuisten akuutista urtikariasta yhteensä 52 %:ssa tapauksista syy jäi epäselväksi, 38 %:ssa syyksi epäiltiin infek­tiota, 8 %:ssa lääkkeitä (yleensä tulehduskipu­KIRJALLISUUTTA1 Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, Phillips EJ. Antibiotic allergy. Lancet 2019;393:183–98.2 Doña I, Caubet JC, Brockow K ym. An EAACI task force report: recognising the potential of the primary care physician in the diagnosis and management of drug hypersensitivity. Clin Transl Allergy 2018;8:16. 3 Caballero ML, Quirce S. Immediate hypersensitivity reactions caused by drug excipients: a literature review. J Investig Allergol Clin Immunol 2020;30:86–100.4 Zuberbier T, Iffländer J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol 1996;76:296–97.5 Kulthanan K, Chiawsirikajorn Y, Jiamton S. Acute urticaria: etiologies, clinical course and quality of life. Asian Pac J Allergy Immunol 2008;26:1–9.6 Inomata N. Recent advances in drug-induced angioedema. Allergol Int 2012;61:545–57.7 Szebeni J. Complement activation-related pseudoal-lergy: a stress reaction in blood triggered by nanomedi-cines and biologicals. Mol Immunol 2014;61:163–73.Johanna MandelinLKT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäriJuha-Matti AlakoskelaLT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäriHus Tulehduskeskus,  Iho- ja allergiasairaala • Lääkkeet voivat aiheuttaa välittömiä tai viiveellä tulevia yliherkkyysreaktioita.  • Akuutissa vaiheessa tulisi erityisesti kiinnittää huomiota vaikeiden  iho-oireiden hälytysmerkkeihin, koska niihin liittyy huono ennuste.  • Allergologisissa selvittelyissä korostuu huolellinen anamneesi, jossa  potilaskertomusmerkinnät ja valokuvat ihoreaktiosta ovat keskeisiä.  • Selvittelyt ovat tarpeen, mikäli reaktio on ollut vaikea, potilaalta on kielletty hänelle tärkeä lääke tai kiellossa on useampia lääkkeitä, mikä voi vaikeuttaa potilaan jatkohoitoa.Lääkkeiden aiheuttamat ihoreaktiot LÄÄKÄRILEHTI 9-10/2022 VSK 77 399lääkkeitä). Ruoka­aineisiin liittyvää ja hyön­teisten puremiin tai pistoihin liittyvää reaktiota epäiltiin kumpaakin 1 %:ssa tapauksista (4,5).Näennäisallergiset reaktiotIgE­välitteisen allergian kaltaisia oireita esiintyy ei­allergisella mekanismilla näennäisallergisis­sa reaktioissa useimmiten noin tunnin kulues­sa, joskus myöhemmin.Tulehduskipulääkeyliherkkyydessä epäse­lektiivisesti syklo­oksigenaasin isoentsyymejä estävät tulehduskipulääkkeet estävät pääosin syklo­oksigenaasi 1:n katalysoiman syöttösolu­jen degranulaatiota ehkäisevän prostaglandiini E2:n muodostumisen (6). Syöttösolujen degra­nulaation esto heikkenee, ja jos samaan aikaan osuu muu laukaiseva tekijä (esim. dermografis­mi, fyysinen rasitus), oireita tulee, muulloin ei. Komplementin aktivaatioon liittyvä pseudo­allergia (complement activation­related pseu­doallergy, CARPA) liittyy yleensä nanopartik­keleina esiintyviin lääkkeisiin, esimerkiksi  i.v.­rautavalmisteisiin ja joihinkin joditehosteai­neisiin). Komplementin aktivoituminen nano­partikkelien pinnalla tuottaa anafylatoksiineja C3a ja C5a, jotka aktivoivat syöttösoluja degra­nuloitumaan C3a­ ja C5a­reseptorien kautta (7).Syöttösolujen MrgprX2­reseptorit (Mas­ related G­protein receptor X2) tunnistavat melko laajan kirjon erilaisia fysiologisia ja far­makologisia ligandeja, joista keskeisimpiä ovat mm. (fluoro)kinolonit, opioidit ja perifeeriset li­hasrelaksantit. MrgprX2­välitteisiin reaktioihin liittyy selvästi yksilöllistä alttiutta (8,9). Viivästyneet lääkeyliherkkyydetViivästyneet yliherkkyysreaktiot ovat T­solu­välitteisiä eikä niihin liity anafylaksiariskiä. Pri­maariherkistymisen yhteydessä oireilu alkaa yleensä 1–3 viikon kuluessa, mutta DRESS­iho­TIEDE LÄÄKÄRILEHTI 9-10/2022 VSK 77400reaktio ja epidermaalinen nekrolyysi joskus jo­pa vasta kuukausien kuluttua. Uusinta­altis­tuksissa oireet tulevat useimmiten 1–3 päivän kuluessa, mutta jopa tunneissa (10).Makulopapulaarinen eksanteemaMakulopapulaarinen eksanteema (MPE) on yleisin lääkeainereaktio (kuva 1). Punoitta­via läiskiä ja papuloita ilmenee symmetrisesti ensisijaisesti vartalolla ja raajojen proksimaa­liosissa, mutta se voi kehittyä laaja­alaiseksi erytrodermiaksi. Yksittäisiä pieniä rakkuloita tai pusteleita voi esiintyä, mutta ei laajempaa epidermiksen irtoamista. Limakalvo­oireita ei ole. Paranemisvaiheessa iho voi kuoriutua. Diagnoosiin päädytään, jos reaktion seuran­nassa ei ilmene ihon rakkulointia, eikä siihen liity vaikeampia systeemisiä oireita. Yleensä vaikean lääkereaktion oireet kehittyvät kahden vuorokauden kuluessa (11). Symmetrinen taivealueiden lääke-eksanteema Symmetristä taivealueiden lääke­eksanteemaa (SDRIFE) voidaan pitää makulopapulaarisen eksanteeman alamuotona. Taivealueilla, kuten kainaloissa, nivusissa sekä genitaali­ ja anaali­alueen ympärillä, ilmenee tarkkarajaista pu­noitusta ja mahdollisesti yksittäisiä pusteleita. Iho voi paranemisvaiheessa kuoriutua. Potilaat ovat yleensä hyvävointisia eikä systeemisiä oi­reita ole (11). Toistopunoittuma Toistopunoittuma (erythema fixum) (Liiteku­va 1 artikkelin verkkoversiossa) on lähes aina lääkkeen aiheuttama. Tarkkarajaisen, punaisen tai violetin sävyisen pyöreän läiskän keskellä voi olla pieni rakkula tai joskus koko muutos voi olla rakkulainen (bulloottinen muoto). Muutok­sia on yleensä yksi tai muutamia, mutta joskus harvoin punoittuma voi esiintyä myös yleisty­neenä. Tavallisia esiintymisalueita ovat esimer­kiksi genitaalialue ja raajat (12).Läiskät tulevat uusinta­altistumisissa aina samalle ihoalueelle alle kahdessa vuorokau­dessa (jopa 30 minuutissa) aiheuttajalääkkeen ottamisesta. Parantuessaan muutos jättää usein pitkäksi aikaa rusehtavan hyperpigmentoitu­neen jäljen. Lääkkeiden aiheuttamat vaikeat  ihoreaktiotLääkkeiden aiheuttamat vaikeat ihoreaktiot ovat harvinaisia, mutta ne on tärkeää tunnistaa mahdollisimman varhain, koska niihin liittyy merkittävää kuolleisuutta. Tärkeä ennustetta parantava tekijä on aiheuttajalääkkeen käytön mahdollisimman nopea lopettaminen (11). Akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi Akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustu­loosi (AGEP) ilmenee yleensä vartalolla ja taive­kohdissa. Iholle nousee äkillisesti laaja­alaiselle eksanteemapohjalle runsaasti pieniä pustelei­ta, jotka eivät paikannu karvatuppien alueelle ja jotka voivat yhtyä laajemmiksi pustulaarisiksi leesioiksi. Potilailla on tyypillisesti kuumetta ja valkosolu­ ja neutrofiilitasot koholla. Tärkeä erotusdiagnoosi on pustulaarinen psoriaasi. Reaktion parantuessa iho kuoriutuu voimak­kaasti (11,13). DRESS Yleisoireisessa lääkeainereaktiossa, DRESS­ oireyhtymässä (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), iholla on laaja­alais­ta makulopapulaarista eksanteemaa, joka usein on väritykseltään tummanpunaista tai lilahta­vaa. Lisäksi voi esiintyä kasvojen ja raajojen turvotusta. Reaktioon liittyy systeemisinä oirei­na muun muassa kuumetta, huonovointisuut­ta ja lymfadenopatiaa. Verenkuvassa nähdään leukosytoosia, eosinofiliaa ja usein atyyppisiä lymfosyytteja. Yleisin sisäelinoire on maksa­tulehdus, mutta myös munuais­, keuhko­, suo­8 Quan PL, Sabaté-Brescó M, Guo Y, Martín M, Gastaminza G. The multifaceted Mas-related G protein-coup-led receptor member X2 in allergic diseases and beyond. Int J Mol Sci 2021;22:4421.9 Babina M, Guhl S, Artuc M, Zuberbier T. Allergic FceRI- and pseudo-allergic MRGPRX2-triggered mast cell activation routes are independent and inversely regulated by SCF. Allergy 2018;73:256–60. 10 Baldo BA, Pham NH. Kirjassa: Baldo BA, Pham NH, toim. Drug Allergy: Clinical Aspects, Diagnosis, Mechanisms, Structure-Acti-vity Relationships, 1. Painos. New York: Springer-Verlag 2013.11 Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M ym. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy 2019;74:14–27. 12 Crisafulli G, Franceschini F, Caimmi S ym. Mild cutaneous reactions to drugs. Acta Biomed 2019;90 suppl 3:36–43.13 Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet 2017;390:1996–2011. 14 Schwarz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D. The time course of appearan-ce and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J Clin Invest 1989;83:1551–5. 15 Sirkeoja S, Huttunen R, Korhonen L, Syrjänen J. Onko potilaallasi penisilliinialler-gia? Suom Lääkäril 2020;75:539–45.KUVA 1. Makulopapulaarinen eksanteema LÄÄKÄRILEHTI 9-10/2022 VSK 77 401listo­, haima­ tai niveltulehdukset ovat mahdol­lisia. Tälle reaktiolle on tyypillistä pitkittynyt oi­reilu aiheuttajalääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Se liittyy herpesvirusten reaktivaatioon (11,13). Epidermaalinen nekrolyysi Stevens–Johnsonin oireyhtymää (SJS) ja tok­sista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) pide­tään nykyään saman tautiprosessin eli epider­maalisen nekrolyysin (EN) eri vaikeusasteina. Stevens–Johnson­potilaiden ihosta alle 10 %, TEN­potilaiden ihosta yli 30 % ja näiden seka­muodossa 10–30 % ihosta on affisioitunut. Muutokset ovat konfluoituvia läiskiä tai atyyppisiä maalitaulumuutoksia, joihin nousee nopeasti, yleensä 12 tunnin kuluessa, rakkuloi­ta epidermiksen nekroosiin liittyvän irtoamisen seurauksena (Liitekuva 2). Iho voi jo ennen ihot­tuman alkamista olla kivulias. Muutoksia esiintyy laaja­alaisesti, ensisijai­sesti vartalolla. Lisäksi rakkulointia voi esiintyä kaikilla limakalvoalueilla, kuten suussa, geni­taalialueella ja sidekalvoilla. Potilaat ovat erit­täin kipeitä ja usein kuumeisia. Epidermaalinen nekrolyysi on pyrittävä erottamaan monimuotoisen punavihoittuman vaikeasta muodosta, erythema multiforme ma­jorista (EMM), joka on yleensä infektion (usein herpeksen) aiheuttama ihoreaktio. Erona on, että jälkimmäisessä nähdään tyypillisiä maali­taululeesioita, pääosin raajoissa. Epidermiksen irtoamista voi esiintyä pienillä alueilla leesioi­den keskiosissa, muttei laajemmin (11,13).DiagnostiikkaDiagnostiikan lähtökohta on iho­oireen tunnis­taminen. Yleinen ongelma on kahden tavallisen iho­oireen eli urtikarian ja eksanteeman erotta­minen toisistaan. Ympäröivästä ihosta koholla olevat leesiot, jotka pysyvät samoissa kohdissa enintään 24 tuntia, ovat erittäin todennäköi­sesti urtikariaa. Jos asiasta on epäselvyyttä, voi muutaman ihottumamuutoksen rajat piirtää tussilla ja tarkistaa seuraavana päivänä, ovat­ko ne paikoillaan. Ajallinen yhteys lääkkeen käytön aloittami­sesta ja edellisen lääkeannoksen ottamisesta oi­reiden alkamiseen tulee selvittää ja kirjata poti­laskertomukseen ensimmäisessä hoitopaikas­sa, sillä silloin anamneesi yleensä on kaikkein luotettavin. Lisäksi tulee kirjata vaste lääkkeen käytön lopettamiseen, muut käytössä olevat lääkkeet sekä potilaan muut sairaudet.Kun lääkereaktiota epäillään, ihottuma ja muut oireet dokumentoidaan tarkoin jatkosel­vittelyjen varalta. Laajuus (yleistynyt, laaja­alai­nen tai paikallinen) ja morfologia (esim. läiskä, paukama, rakkula) tulisi kuvata. Vaikeissa reak­tioissa on kattavan kliinisen tutkimuksen lisäksi syytä ottaa laboratoriokokeita, kuten täydellinen verenkuva, maksa­, munuais­ ja tulehdusarvot ja vaskuliittiepäilyissä myös virtsanäyte. Ana­fylaksiaepäilyssä tutkitaan seerumin tryptaasi mahdollisimman pian mutta viimeistään kol­men tunnin sisällä reaktion alkamisesta (14).Myös koepalasta voi olla hyötyä. Hyvät va­lokuvat voivat myöhemmin olla arvokkaita, ja potilasta kannattaa myös pyytää itse ottamaan valokuvia reaktion etenemisestä. Lääkkeen aiheuttamaa ihoreaktiota epäil­täessä epäilty lääkitys tauotetaan. Lisäksi tu­lee seurata vaikean reaktion hälytysmerkkejä (taulukko 2) erityisesti ensimmäisinä päivinä. Mikäli niitä ilmenee, konsultoidaan erikoissai­raanhoitoa, kuten ihotautien ja allergologian yksikköä. Jos potilaalla on laajaa epidermiksen irtoamista, hänet hoidetaan yleensä palovam­mayksikössä. Lievissä reaktioissa hoidoksi riit­tää yleensä lääkkeen käytön lopettaminen. LopuksiLääkkeiden aiheuttamien ihoreaktioiden selvit­telyt ovat tarpeen, mikäli reaktio on ollut vai­kea, lääke on potilaalle hoidon kannalta tärkeä tai hoito on vaikeutunut useiden allergiaepäi­lyjen vuoksi. Koska epäily yksittäisen antibioo­tin, kuten penisilliinin, aiheuttamasta allergias­ta on hyvin yleistä, viime vuosina on kehitetty avovastaanotolla toteutettava altistusprotokolla lievempiä allergiaepäilyjä varten (15). Vaikeita välittömiä ja viivästyneitä ihon yliherkkyys­reaktioita saaneiden tulee välttää myös mah­dollisesti ristireagoivia lääkkeitä.  lSIDONNAISUUDETJohanna Mandelin, Juha-Matti Alakoskela: Ei sidonnaisuuksia.

Lääkkeiden aiheuttamat ihoreaktiot

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/342843/1/SLL9_10_2022_398.pdf

Lääkkeiden aiheuttamat ihoreaktiot

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto