宮澤 眞宏

Article富山大学地域連携推進機構産学連携部門ベンチャー・ビジネス・ラボラトリー年報, 平成22年度, 2010, Page 31-34departmental bulletin pape

宮澤, 眞宏

University of Toyama Repository

遷移金属触媒を用いた医薬品リード化合物の創製研究代表者 理工学研究部（理学）宮津 真宏(1 ）プロジェクトの背景・ 目的強い生物活性を 有するポリケチド、 アルカロイド、 糖類やポリ環状エーテルは、 多くの不斉中心を 有する環状構造を 有し、 これらのエナンチオ選択的な合成法の開発 は、 創薬の観点か ら極めて重要な課題となっている。 また、 これらの化合物には、 ヘテロ環構造を 有するものも多数存在し、 その立体選択的合成法の開発も非常 に重要である。 我々は、 これまで種々のヘテロ環構造を 有する化合物の合成を行い、 その一連の研究の中で極めて有効なPd触媒を用いた環境調和型ヘテロ環合成法を 見出した1）。今回、 本環化反応を 応用し2ーデオキシリボース両鏡像体の立体選択的合成法の開発を行った。(2）研究成果2ーデオキシーDーリボースの合成昨年度、 DNA の構成糖である、 Dーリボースの全合成を 検討し、 cis-2－ブテン－1 4－ ジオール を 出発原料として全1 6工程で立体選択的に目的化合物の合成に成功したの(Scheme 1）。HO rOH て－THPO「�H PdCl,(PhCN －－ δ、 b MeOH, THF 0, ,,0 .::· v、〈’ HO OH 2 3 4 Scheme 1 今回、 RNAの構成糖である2－デオキシ－Dーリボース の合成を 検討した3)(Scheme 2）。 出発原料 にlーリンゴ酸（5）を 用い， 常法に従いアルコール6を 合成した。 次に， 6のアルコーノレを 酸化し，Horner-Emmons反応を行い， 不飽和エス テル7を得た。7のエス テル部を 還元し， 生じたアルコールを THP保護しTHPエーテル8を得た。 次いで DIB AL-Hによりアセタールを 位置選択的に開裂させ生じたアルコールを D M P酸化し， 環化前駆体9を得た。1) BH3・SMe HO� 1) (COClb, DMSO, Et02C，グ＼ノ＼H02Cγへco洲町OMe)s _ :: I then日3N y A l 1)DIBA凶THF。.............－0 』6, .,.0 OH 2) PhCH(OMeh， ニ 2) (Et0)2P(O)CH2C02Et τ 2) DHP, p-TsOH p-TsOH, CH2Cl2 Ph NaH, THF 戸h CH2Cl2 5 THPOヘグγy0'-./0 8 Ph 6 (85%) (78%) (88%) 1) DIBAL-H, toluene 2) DMP, CH2Cl2 (78%) THPO�グか�CHOOBn 9 Scheme 2 このアルデヒド9 に対し， THF溶媒中， 3 eqのべンジルアルコールと 10mol%の PdC12( M eCN ) 2 を 用い環化反応を行った。 環化反応で得られた生成物10は， 3 種のジアス テレオマー混合物であり， その選択性 は 5 .2 : 3. 8 : 1 であった（Scheme 3）。31 32 THPO／、�へCHOOBn 9 PdCl2(MeCNh BnOH, THF (55%) ペゲOBn + 10a Scheme 3 ペゲOBn グ’··(J-OBnBnO 10b 10c この時点で、生成物の立体化学は決定 出来なかったので， 評品まで導 き立体化学の決定を行った （Scheme 4）。 10 を ジアステレオマー混合物のまま四酸化オスミウム 、 過ヨウ素酸ナトリウム で、ジオールを経由するオレフィンの酸化開裂を行い、 次いで 得られたアルデヒドを 還元してアルコール11 を得た。ここで主生成物を シリカゲノレカラム クロマトグラフィー で 分離し，水素雰囲気下， パラ ジウム炭素触媒 で 接触還元してべンジル アルコールを脱保護し、2-deoxy-D-riboseを得た。この合成品と標品との1HNMRスペクトルにはよい一致が見られた。なお， 合成品も標品もアノマ一位に関して， 同様にα， Oの混合物 で あった。 以上の結果より， 環化体10の4位の立体化学はRで あることが明らかになり2-deoxy-D-riboseの全合成を達成した。外}JOBn 1） ���・＇i���：�·HOへBnO合OBn H2, Pd/C 2) Nar�'ti0�eoH EtOH HOヘケOHHO 10 非天然糖 2ーデオキシーLーリボースの合成s7parable diastereomer (97%) 12 Scheme 4 2－デオキシ－D－ リボース（12）の鏡像体である 2－デオキシ－Lーリボース（13）の合成は、 先に示したScheme 2-4 に従い出発原来十をDーリンゴ酸を用いれば必ず合成することができる。 しかしLーリンゴ酸は天然体であり非常に安価であるが、 Dーリンゴ酸は非天然体であり非常に高価なため出発原料としては不適切である。 そこで 安価な原料を用いた新たな合成法の開発を行った（Scheme 5）。 出発原料に1 , 3 -propaned i olを 用い， アルコールをモノ TBS化し， もう一方のアルコールを Swern 酸化した。生じたアルデヒドに対し， プロパギルアルコールTHPエーテルを 1, 2－付加し， 更にSwern酸化して， アセチレンケトン14を 合成した。 ケトンを（R) -M e-C BS触媒を 用いる不斉還元を行い， 光学活性アルコール15を得た（ 90% e. e.）。 なお， 不斉収率は15を MTPA ester に誘導 し決定した。15を Li ndlar還元により選択的にシス オレフィンとした後， アルコールをベンジルエーテル化し16とした。 次にTBSを脱保護し， 生じたアルコールを TPAP酸化して環化前駆体17を得た。1) TBSCI, NaH, THF (70%) 2) (COClh, DMSO CH2Cl2; Et3N HOハ�OH 3) THPOCH2一三三Buli, THF (2 steps 80%) THPO......＿＿.....，.〆人�OTBS（町－Me・CBSBH3・SMe2THF, -20 °C (quant.) THPOノアOTBS13 4) (COClh, DMSO 1) H2, Pd/CaC03 MeOH (88%) CH2Cl2; Et3N (92%) OBn 1) TBAF, THF (68%) 2) PhCH2Br, NaH THPO，....ヘ�OTBS 2) TPAP, NMO THF (64%) 16 4 A MS, CH2Cl2 (60%) Scheme 5 OBn ../'.... /...... ,CHO THPO' ""-=/ ......._,,, 17 また、 17 のオレフィンの異性体で あるアルデヒド 19 も合成した。 アルキン 15 をRed-Alを用いてトランス 還元し、 アルコールをベンジルエーテル保護して18 とした。 次にTBSを脱保護し， 生じたアルコールをTPAP酸化して環化前駆体19を得た。1) Red-Al toluene (40%) OBn THPO、 � ,,;...._ /'.... ＼／＼、／ .......＿，， 、 OTBS1) TBAF, THF (95%) OBn THPO－.....，／、�CHO19 15 2) PhCH2Br, NaH nsl』4NI,THF (64%) 18 2) Dess-Ma吋in periodinane, CH2Cl2 (97%) Scheme 6 次に環化前駆体 17を用いて環化反応の 検討を行った。 環化反応は D一体合成と全く同様に行った。 しかし， 得られた生成物は目的の5員環18a,bだけで はなく7員環19 も得られてきた。（18a,b : 19 = 1 : 1）つまり， 環化前駆体のオレフインのE, Zの違いにより環化生成物が異なることが明らかとなった。OBn ／＼ ／ぺ ，CHOTHPO’ ＼＝＝／＼／ PdCl2( PhCNh MeOH,THF (60%) グ·.�OMe + .,?'···<;J ·"OMe + SJ-蜘17 20a 20b 21 Scheme 7 得られた5員環環化体 20a,bの末端オレフイン部をオゾン酸化した後， 生じたオゾニドをNaB H4により還元しアルコール 22 を得た。 得られた 22 を接触水素化によりベンジル保護を脱保護しジオール23を得た。最後に23を 70%酢酸により加水分解し2-deoxy-L -ri bose (24) を得た。得られた23 および24は標品のスペクトルデータとよい一致を示したことにより生成物の構造を決定した。o yn o yn o yn o 戸臥Scheme8 ( 3, 4）プロジェクト成果およびプロジェクト成果の応用・効果・構想これまで の研究により本ヘテロ環化反応の糖類合成への有効性を示すことが 出来きた。 特に， 極めて高価で ある 非天然型糖類の簡便な合成法を開発することがで きた。 また， 非天然型糖質が興味深い生理活性を有することか ら今後， 医薬品開発への一助となることが期待される。(5）利用施設超分子的機能性材料創製・評価シス テム高分解能NMR装置(1H, 13C NMRスペクトル測定）利用内容：合成した有機分子の構造決定利用頻度：5� 10件／日二重収束質量分析計（EI, FAB M ass測定）利用内容：合成した有機分子の分子量測定利用頻度：10�20件／月References 33 34 1 )  M iyazawa, M .  ; Hirose, Y. ; Narantsetseg, M .  ; Yokoyama, H. ; Yamaguchi, S. ; Hirai, Y. Tetrahθdron Lθtt.' 2 004, 45, 2883. 2 )  Awasaguchi, K; M iyazawa, M .  ; Uoya, I; Inoue, K. ; Nakamura, K; Yokoyama, H. ; Hirai, Y. Hetθrocyclθs 2 010, 81, 2105. 3 )  M iyazawa, M.  ;Awasaguchi, K; Uoya, I; Yokoyama, H.; Hirai, Y. Iiiθtθrocycles 2010, 81, 1891. 

遷移金属触媒を用いた医薬品リード化合物の創製

Article富山大学地域連携推進機構産学連携部門ベンチャー・ビジネス・ラボラトリー年報, 平成21年度, 2009, Page 25-27departmental bulletin pape

遷移金属触媒を用いた医薬品リード化合物の創製研究代表者理工学研究部（理学）宮津虞宏(1）プロジェクトの背景・目的強い生物活性を有するポリケチド、アルカロイド、糖類やポリ環状エーテルは、多くの不斉中心を有する環状構造を有し、これらのエナンチオ選択的な合成法の開発は、創薬の観点から極めて重要な課題となっている。また、これらの化合物には、ヘテロ環構造を有するものも多数存在し、その立体選択的合成法の開発も非常に重要である。我々は、これまで種々のヘテロ環構造を有する化合物の合成を行い、その一連の研究の中で極めて有効な Pd触媒を用いた環境調和型ヘテロ環合成法を見出した 1）。今回、本環化反応における求核種として分子内アミンあるいはアルコールの代わりにヘミアセタールを用いることにより糖類の合成が行えるのではなし 1かと考えた（Scheme1）。すなわち、分子内にアリルアルコールを有するアルデ、ヒド 1を基質として、このアルデヒドとアルコールなどの外部ヘテロ求核種から生成するヘミアセタール中間体 2をさらに刺：亥種として、 2価パラジウム鮒某による分子内環化反応に応用できれば、五炭糖や六炭糖が得られると予想される。そこで、本手法を用いて種々の環化関志の検討を行うことにした。HO~..'.XH ム HO-Yi~ Pd(ll) ー一ー~ f守oナNuR.,., I) n Scheme 1 (2）研究成果Dー リボ｝スの合成一ー 静ー一ーー ’ーbH oぺo白Nu R .→I) n n=1 pentose, n=2 hexose まず、 DNAの構成糖である、 D－リボースの合成について検討を行ったO初めに、環化反応の基質となるアルデヒド 6の合成法をScheme2に示す。出発原料である cis-2-ブテン－1,4－ジオー ル（3）から4工程でmes.σジオー ノレ 4へと誘導し、続く Lipaseを用いた不斉アセチル化により、光学的にほぼホ制牢なモノアセチル体 5を得た。さらに5から8工程を経て全13 工程、 63%収率で環化基質 6を合成した。H O六::r-OH a-d H O六_rOHe AcO~OH f～m THPO~うo H ox。 oxo 3 4 5 6 Scheme 2 Reagents: a) BzCI, Pyridine/ CH2Cl2, 99%; b) Os84, NMO/ acetone-H20, 95%; c) 2,2・dimethoxypropane,p-TsOH/ CH2Cl2, 98%; d) K2C03/ MeOH, 95%; e) Lipase Amano AK, vinyl acetate, 90%, 98%ee; f) TBSCI, imidazole/ DMF, 99%; g) K2C03/ MeOH, 99%; h) (COCl)2, DMSO/ CH2Cl2 then Et3N; i) NaH, (Et0bP(O)CH2C02Et/ THF, 94% (2 steps); j) D旧AしH/THF, 99%; k) DHP, p-TsOH/ CH2Cl2; I) TBAF/ THF, 89% (2 steps); m) TPAP, NMO, MS4A/ CH2Cl2, 99%. 次に、アルデヒド 6を基質とした2価ノミラジウム触媒による環化反応について検討した。種々反応条件を検討した結果、 THF中、 5mol%のPdC12(PhCN) 2を触媒とし、外部ヘテロ求核種として5θq.の25 26 MeOHを用いた条件で環化反応がスムーズに進行し、 5員環生成物である4置換テトラヒドロフラン体7を2種ジアステレオマー混合物として得た（Scheme3）。なお、これらジアステレオマーはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで容易に分離でき、それらの立体化学は1HNMRにより決定した。THPO＂＝よい 5mol% PdCl2(PhCN)2 ペ~OMe グ・＆OMe5 eq. MeOH oxo THF, r.t oxo oxo 65% (7A 78 = 3 :1) 6 Scheme 3 7A (1j3, 4j3) 78 (1j3, 4α） 最後に、フラノース骨格を構築することができたので、 D－リボースへの変換を検討した。その結果、環化体 7Aから3工程でDー リボースを合成することができた（Scheme4）。0 OMe 0 OMe ム HO勺 ム HペァOHO、，O O、，OY Y HO OH 7A BA D-ribose a) 03, MeOH then NaBH4, 72% (2steps) b) Amberlite IR-120H Scheme 4 スピロ Cー アリーノレグリコリボシト誘導体の合成さらに、 2価ノミラジウム触媒を用いたヘテロ環化関芯を非天然papulacandin型スピロひアリールグリコシド骨格の構築に応用することにした。Papulacandin類（10）はか vitro~こおいてぬηdidaalbicans, C. tropical is，月日umocystiscarinii やそれら関連微生物に対する抗真菌活性を有し、糖脂質のファミリーを構成している九Papulacandin類のようにスピロ Fアリールグリコピラノシドのような複雑な構造を有する化合物には様々な生物活性を有するものが多いが、一方、スヒ。ロ Fアリールグ、リコリボシド（11）を母核として持つ化合物に関する生物活性についての報告は未だされていない（Fi別re1）。そこで、この興味深いスピロ Fアリールグリコリボシド誘導体（1）の生物活性lこついて調べることを目的とし、まずこれら化合物の新規合成法の開発を検討した。戸 OHHO,． 2恒常与ぐ》一OHL／ん~ ~ nv6J← ／） ι~ 0 _,.., ぺh＇－..／～ン OH papulacandin D, R = H 11 Fig. 1 Structures of papulacandins 10 and C-arylated glycoriboside 11 まず、環化基質はD－リボース合成の中間体から誘導することにした。すなわち、アルコール体 12をWeinrebアミド 13へと変換し、これにo一ブ、ロモベンジルアルコールを付加させることで、ヘミアセタールを有する環化基質 14を得た。さらに本基質をT町中、 20mol%のPdCl2(PhCN) 2を触媒とし環化反応を行ったところ、反応は15分で完結し、環化体 15を91回収率、 3種ジアステレオマー混合物として得ることができた。なお、本閃志のジアステレオ濁尺比は 15の600閲fa1H NMRスペクトルの持崩オレフィン部の積分比から 12.6:4.6: 1と決定し、生成物の立桝蕎造は結晶化可能な化合物に誘導した後、 X線結晶構i宣解析により決定した。最後に、 15から5工程を経てよスヒ。ロひアリールグリコリボシド誘導体（11）の合成を達成した（Scheme5）。THPOー＂＼ THPO「 O Me THPO「 HOO「 ι ゑ p,ヘ OH a, b ＼ヘ〉」N’ c 』＼人人 d グ寸入〈 e～l ト－｛ 一一＋ 1ーイ OMe一＋ 〉ーく γ百 一， ~， t 一一一~ 11 0..,.0 6 0ο、。)lο、，む、／八 x x - x 12 13 14 15 Scheme 5 Reagen俗： a)TEMPO, NaCI02, bleach/ CH3CN-PBS (0.8M, pH7.0); b) NH(OMe)Me HCI, CDI/ CH2Cl2, 71% (2 steps); c）ひbromobenzylalcohol, n-Buli/THF, 96%; d) 20mol% PdCl2(PhCNb/THF, 91%; e) Os04, Nal04, 2,6・lutidine/1,4・dioxan令 H20;f) NaBH4/ MeOH (2 steps}, 76%; g) BzCI, pyridine/ CH2Cl2, 99%; h) 70% TFA aq., 99%; i)K2C03/ MeOH, 87% References 1) Yokoyama, H. ; Otaya, K. ; Kobayashi, H. ; Miyazawa, M. ; Yamaguchi, S. ; Hirai, Y. Orι Lθtt.' 2000, 2, 2427. 2) Traxler, P. ; Gruner, J. ; Auden, J. A. J. A刀t1・biot. 1977. (3, 4）プロジェクト成果およびプロジェクト成果の応用・効果・構想これまでの研究により本ヘテロ環化反応の糖類合成への有効性を示すことが出来きた。特に，極めて特異な構造を有する papulacandinの立体選択的な合成法を開発することができた。また，非天然型糖質が興味深い生理活性を有することから今後，医薬品開発への一助となることが期待される。(5）利用施設超分子的機能性材料創製・評価システム高分解能NMR装置 (1H, 13C NMRスペクトル測定）利用内容：合成した有機分子の構造決定利用頻度： 5~10 件／日二重収束質量分析計（EI, FAB Mass測定）利用内容：合成した有機分子の分子量測定利用頻度： 10~20 件／月27 

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