Ferreira, P

Nascimento-Costa, JM

Porto, A

Rodrigues, A

Sá, A

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Neoplasia de localização primária desconhecida

Repositório Institucional dos Hospitais da Universidade de Coimbra

ARTIGOS DE REVISÃOMedicina InternaVol. 8, N. 2, 2001 89Neoplasia de localizaçãoprimária desconhecidaCancer of unknown primary sitePaulo Ferreira*, Adriano Rodrigues**, AnabelaSá***, Nascimento Costa****, ArmandoPorto*****ResumoAs neoplasias de localização primáriadesconhecida constituem um grupo heterogéneo detumores malignos que têm como denominadorcomum as suas características biológicas.Apresentam uma incidência de 2 a 3% e são maisfrequentes no homem com idade superior a 60 anos.Em termos globais têm mau prognóstico, mas háalguns subgrupos potencialmente curáveis quedevem ser identificados precocemente, de forma ainstituir uma terapêutica adequada. Os autores fazemuma revisão do tema com objectivo de apresentaruma metodologia diagnóstica e terapêutica quepermita uma abordagem prática deste grupo deneoplasias.Palavras chave: neoplasia de localização primáriadesconhecida, critérios clínicos, característicasbiológicas, imunohistoquímica, tratamento,quimioterapiaAbstractCancers of unknown primary site constitute aheterogeneous group having in common theirbiological behaviour. They have an incidence of 2to 3% and are more frequent in males over the ageof sixty. Generally they have a poor prognosis;however, certain subgroups are potentially curableand must be identified early in order to institute anadequate therapy. The authors make a review of thesubject with the purpose of presenting a diagnosticand therapeutic methodology that allows a practicalapproach to this group of tumours.Key words: cancer of unknown primary site,clinical criteria, biologic behaviour, immuno-histochemical analysis, treatment, chemotherapyConceito e critérios clínico-biológicosAs neoplasias de localização primária desconhecidaconstituem um grupo heterogéneo de tumores malignosno que diz respeito à história natural da doença, ao quadroclínico e ao tipo histológico. Têm em comum as característicasbiológicas idênticas, justificando assim a sua inclusão nomesmo grupo1,2.No passado foram genericamente consideradas comoneoplasia oculta, uma vez que as manifestações clínicas eo estudo complementar de diagnóstico não permitiamidentificar a localização primária ainda que, por vezes,houvesse uma forte suspeita. Esta incapacidade diagnósticaera atribuída à reduzida dimensão do tumor ou, mesmo, àsua tendência involutiva.As neoplasias de localização primária desconhecidativeram uma incidência de 10 a 15% na última década. Noentanto, dados epidemiológicos recentes mostram umadiminuição para 2 a 3%, sendo mais frequente no homemcom idade superior a 60 anos3-6.Este diagnóstico deverá ser colocado quando se verificam,em conjunto, os seguintes critérios clínicos:- neoplasia comprovada por biopsia;- resultado histológico incompatível com neoplasia primáriado local biopsado;- resultados inconclusivos da história clínica, exameobjectivo, hemograma, bioquímica, teleradiografia do tórax,tomodensitometria axial computorizada (TAC) da regiãoabomino-pélvica, mamografia - nas mulheres - egonadotrofina coriónica humana (bhCG), alfa-fetoproteina(AFP) e antigénio específico da próstata (PSA) - noshomens;- impossibilidade de identificar a localização primária porexames complementares adicionais (com base nosresultados dos primeiros exames laboratoriais e revisãodo estudo histológico)5.Sob o ponto de vista biológico, estas neoplasiascaracterizam-se por terem fenótipo metastático, padrão dedisseminação atípico, capacidade de proliferar sem factoresdo hospedeiro (por exemplo, factores de crescimento eirrigação sanguínea) e, muitas vezes, histologia poucodiferenciada.Este comportamento agressivo é, provavelmente,determinado por alterações genotípicas como as que foramidentificadas, em algumas linhagens celulares, a nível doprimeiro par cromossómico. Geralmente, estas alteraçõesencontram-se associadas a casos de neoplasia avançada5,7.Metodologia diagnósticaO quadro clínico é dominado, habitualmente, pelaslocalizações secundárias, embora muitos doentes apresentem,*Interno do Internato Complementar de Medicina Interna**Assistente Graduado de Medicina Interna***Assistente Hospitalar de Medicina Interna****Chefe de Serviço de Medicina Interna*****Director do Serviço de MedicinaServiço de Medicina III do Hospital da Universidade de CoimbraRecebido para publicação a 29/01/2001ARTIGOS DE REVISÃOMedicina InternaVol. 8, N. 2, 200190apenas, sinais sistémicos de doença, tais como anorexia,astenia e emagrecimento8 .Numa primeira abordagem deverá ser feita uma históriaclínica detalhada e um exame objectivo completo, incluindoo toque rectal e o exame ginecológico. O estudo analíticodeverá constar de hemograma, ionograma sérico, perfil glu-cídico e lipídico, avaliação das funções renal e hepática evelocidade de sedimentação à primeira hora. O estudo com-plementar, para definir o diagnóstico, deverá incluir telera-diografia do tórax, TAC abdomino-pélvica, mamografia namulher e no homem bhCG, AFP e PSA5,9,10.Após a avaliação inicial, que permite chegar ao diagnósticode neoplasia metastisada, procede-se à colheita de materialpara exame histológico. Devem evitar-se as biópsiasaspirativas por agulha fina, já que não permitem a obtençãode material em quantidade e qualidade adequadas para estudoulterior.A microscopia óptica permite classificá-la nos seguintesgrupos histológicos:- adenocarcinoma bem ou moderadamente diferenciado(60%),- carcinoma espino-celular (5%),- carcinoma pouco diferenciado, com ou sem adeno-carcinoma (30%),- neoplasia pouco diferenciada (5% )11,12.A utilização adequada da imunohistoquímica, microscopiaelectrónica e análise citogenética, permitem a identificaçãoe melhor caracterização de alguns subgrupos potencialmentecuráveis 13-15.O desenvolvimento de anticorpos, monoclonais oupoliclonais, dirigidos a produtos ou componentes celularesespecíficos, e a capacidade de detecção dessa ligação pormétodos colorimétricos, tais como a peroxidase ou aestreptavidina-biotina, tornaram possível a caracterizaçãode tumores não identificáveis pelas técnicas convencionais.No entanto, nenhum dos testes apresenta uma especificidadede 100%, pelo que terão sempre que se usar em associação.Por outro lado, dada a frequência de falsos positivos, ainterpretação dos resultados deverá ser feita cuidadosamentepor um patologista experiente. Entre os testes maisespecíficos há a salientar o que usa anticorpos dirigidosao antigéneo leucocitário comum nos linfomas, e o queusa anticorpos dirigidos ao PSA no adenocarcinoma dapróstata16,17.A análise ultraestrutural por microscopia electrónica podeser particularmente útil na identificação de alguns tumores,pela observação de determinados elementos celularessugestivos, tais como, os pré-melanosomas no melanoma,os grânulos neurosecretores nos tumores neuroendócrinos,os desmosomas no carcinoma espino-celular, os filamentosde actina-miosina no rabdomiosarcoma, ou o retículoendoplasmático extenso nos linfomas 18,19.A análise citogenética desempenha um papel importanteno diagnóstico das neoplasias hematológicas e só recen-temente tem sido aplicada aos tumores sólidos. Têm sidodescritas alterações cromosómicas específicas associadasa alguns tumores, nomeadamente aos tumores germinati-vos (isocromosoma do braço curto do cromosoma 12), aosarcoma de Ewing e ao neuroepitelioma periférico (translo-cação 11:22)20-22.O estudo complementar posterior dependerá dosresultados da avaliação inicial e da análise histopatológica.Não deverão ser efectuados, por rotina, exames comple-mentares de diagnóstico na ausência de mani-festaçõesclínicas que os justifiquem, uma vez que essa prática acar-reta maior incomodidade para o doente, eventual atraso naimplementação de medidas terapêuticas, aumento dos cus-tos e perda significativa da qualidade de vida23 .Doentes com adenocarcinomas tratáveis, tais como o damama, ovário e próstata, são pouco frequentes neste grupode doentes e requerem exames complementares dediagnóstico mais dirigidos.Nas mulheres que apresentam adenopatias axilares, paraalém da mamografia, deverão ser pesquisados os receptoresdos estrogéneos e progesterona, no tecido biopsado. Nasmulheres com carcinomatose peritoneal deverá ser realizadauma laparotomia exploradora. Nos homens com metástasesósseas, particularmente se forem osteocondensantes, deveráfazer-se o doseamento do PSA sérico e, também, a suapesquisa no fragmento de biópsia por imunohistoquímica24.O carcinoma espino-celular, em doentes com adenopatiascervicais, nomeadamente a nível do terço médio e superior,terá, provavelmente, origem na cabeça ou pescoço, peloque deverá ser efectuado um exame otorrinolaringológicoe do esófago superior que, para além da visualização directa,deve incluir biopsias de qualquer lesão suspeita. Asadenopatias cervicais, localizadas a nível do terço inferior,ou supraclaviculares, deverão levantar a suspeita deneoplasia pulmonar. No entanto, a realização da bronco-fibroscopia só está indicada se a teleradiografia do tórax eo exame da cabeça e pescoço forem inconclusivos. Menosfrequentemente, as adenopatias podem localizar-se a nívelda região inguinal, devendo então, suspeitar-se de lesãoprimária perineal ou anorectal, estando indicada a execu-ção de anuscopia e/ou colposcopia 25,26.Os doentes com carcinoma pouco diferenciado, com ousem adenocarcinoma, são em regra mais jovens e apresentam,com frequência, envolvimento do mediastino, retroperitoneue gânglios periféricos. Para além do doseamento da bhCGe da AFP deverão efectuar uma TAC torácica27 .Abordagem terapêuticaUma vez concluído o estudo complementar de diagnós-tico definem-se os subgrupos em que uma terapêutica es-pecífica poderá ser benéfica.As mulheres com carcinomatose peritoneal por adeno-carcinoma, bem ou moderadamente diferenciado, deverãoser submetidas a cirurgia citoredutora, seguida de quimio-ARTIGOS DE REVISÃOMedicina InternaVol. 8, N. 2, 2001 91terapia baseada na cisplatina, como se de um tumor avan-çado do ovário se tratasse. Cerca de 10% das doentespermanecem em remissão absoluta durante mais de doisanos28-32.As mulheres com envolvimento dos gânglios axilarespor adenocarcinoma, bem ou moderadamente diferencia-do, são tratadas como se tivessem um carcinoma da mamano estádio II, apresentando um prognóstico semelhante.Está indicada a mastectomia radical modificada ou a irradi-ação da mama associada a terapêutica sistémica adjuvantecom quimioterapia e/ou tamoxifeno33,34.Os homens com metástases osteocondensantes deadenocarcinoma bem ou moderadamente diferenciadodevem fazer hormonoterapia, como acontece no carcinomada próstata, mesmo que o PSA sérico seja normal e a suapesquisa negativa no fragmento de biopsia 18 .Não existe terapêutica eficaz para os doentes comadenocarcinoma bem ou moderadamente diferenciado quenão se incluam num dos subgrupos anteriormente referidos.No entanto, em casos particulares, e quando o doenteapresenta um bom estado geral, pode optar-se pelaquimioterapia. O esquema preferencial tem sido o cisplatinaassociado ao etopósido e, em alternativa, o FAM (5-fluoracilo,doxorubicina, mitomicina C) ou o 5-fluoracilo biomodula-Bibliografia1. Lembersky BC, Thomas LC. Metastases of unknown primary site.Med Clin N Am 1996; 80 (1): 153-171.2. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, ed. Cancer. Principles andpractice of oncology. Philadelphia: J.B. Lippincott Co 1997: 2423-2443.3. Le Chevalier T, Cvitkovic E, Caille P. Early metastatic cancer ofunknown primary origin at presentation. A clinical study of 302consecutive autopsied patients. Arch Intern Med 1988; 148: 2035-2039.4. Nystrom JS, Weiner JM, Wolf RM et al. Identifying the primarysite in metastatic cancer of unknown origin. JAMA 1979; 241:381-383.5. Stone RM. Metastatic cancer of unknown primary site. In: FauciAS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al, ed. Harrison’s principles ofinternal medicine. 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Cisplatin-baseddo pelo levo-folinato de cálcio 35,36.Os doentes com metástases ganglionares cervicais decarcinoma espino-celular devem ser submetidos a dissec-ção cervical radical e/ou radioterapia, associada à quimio-terapia baseada no cisplatina. Se as metástases forem su-pra-claviculares, e não houver evidência de neoplasia abaixoda clavícula, adopta-se a mesma estratégia tera-pêutica.5,37Os doentes com metástases ganglionares inguinais decarcinoma espino-celular deverão ser submetidos a dissecçãoganglionar e/ou radioterapia 18 .Foram descritos alguns subgrupos de doentes com car-cinoma pouco diferenciado, com ou sem adenocarcinoma,que respondem favoravelmente à terapêutica; entre eles,há a referir os tumores germinativos atípicos, os tumoresneuroendócrinos e os tumores localizados, predo-minan-temente, ao espaço retroperitoneal e gânglios periféricos.No entanto, todos os doentes deste grupo devem fazer umprotocolo de quimioterapia baseado na cisplatina, associ-ada, por exemplo, ao etoposido e à bleomicina. No final dosegundo ciclo deve avaliar-se a resposta à terapêutica e,se esta for favorável, devem fazer-se mais dois ciclos18,38.A maioria dos doentes não faz parte dos subgruposanteriormente referidos e tem indicação, apenas, para medidasde suporte.combination chemotherapy in the treatment of poorlydifferentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinomaof unknown primary site: results of a 12-year experience. J ClinOncol 1992; 10: 912-922.13. Azar HA, Espinoza CG, Richman AV, Saba SR, Wang T.“Undifferentiated” large cell malignancies: an ultrastructural andimmunocytochemical study. Hum Pathol 1982; 13: 323-333.14. Hainsworth JD, Wright EP, Johnson DH, Davis BW, Greco FA.Poorly differentiated carcinoma of unknown primary site: clinicalusefulness of immunoperoxidase staining. J Clin Oncol 1991; 9:1931-1938.15. Hales SA, Gatter KC, Heryet A, Masur DY. 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