Dias, P

Moura, JA

Parente, F

Reis, R

Silva, JM

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Utilização da metformina como fármaco hipolipemiante em doentes não diabéticos

Repositório Institucional dos Hospitais da Universidade de Coimbra

Medicina InternaVol. 11, N. 4, 2004178 ARTIGOS ORIGINAISUtilização da metformina como fármaco hipolipemiante em doentes não diabéticosMetformin as a lipid-lowering drug  in non-diabetic patientsPatrícia Dias*, Rita Reis**, Francisco  Parente***, J Manuel Silva§, JJ Alves Moura§§Resumo  OBJECTIVO: Avaliar o efeito da terapêutica com metformina sobre o perﬁl lipídico de do-entes dislipidémicos, não diabéticos.METODOLOGIA: Dos doentes seguidos na consulta de Lipidologia / Dislipidemias do Serviço de Medicina II dos HUC, foi estudado o subgrupo de doentes não diabéticos em que foi utilizada a metformina como primeiro fármaco hipolipemiante (n=17), tendo sido avaliado o perﬁl lipídico basal e 3 meses após a introdução do fármaco. Foram comparadas as características basais deste grupo com as de uma amostra de doentes dislipidémicos não diabéticos tratados de outra forma. RESULTADOS: Após 3 meses de tratamento com metformina verificou-se uma redução signiﬁcativa do nível de triglicerídeos séricos de 41,8% (p=0,006), bem como uma redução de 10,4% no colesterol total e um aumento de 5,9% do colesterol-HDL, que não atingiram signiﬁ-cância estatística. Os valores de colesterol-LDL não variaram signiﬁcativamente. O grupo de doentes não diabéticos medicados com metformina tinha, em média, colesterol-HDL mais baixo e triglicerídeos mais elevados que os outros não diabéticos estudados. CONCLUSÃO: A metformina parece conﬁrmar-*Interna do Internato Complementar de Medicina Interna e Assistente Convidada da Faculdade de Medicina**Interna do Internato Complementar de Medicina Interna***Assistente Graduado de Medicina Interna§Assistente Graduado de Medicina Interna e Professor da Faculdade de Medicina§§Director de Serviço e Professor da Faculdade de MedicinaServiço de Medicina II dos Hospitais da Universidade de CoimbraRecebido para publicação a 04.02.2004Aceite para publicação a 17.08.2004se como um bom fármaco hipolipemiante em doentes não diabéticos, particularmente em indivíduos com hipertrigliceridémia e outras características de síndroma metabólica.Palavras chave: metformina, dislipidémia, não diabetes.Abstract OBJECTIVE: To evaluate the effect of therapy with metformin on the lipid proﬁle of dyslipi-demic, non-diabetic patients. METHODS: We studied the subgroup of non-diabetic patients from our Lipidology / Dyslipi-demia outpatient clinic who were treated with metformin as ﬁrst lipid lowering drug (n=17), and evaluated the lipid proﬁle before and 3 mon-ths after introducing the drug. We compared the baseline characteristics of this group with those of a sample of non-diabetic dyslipidemic patients treated differently. RESULTS: Three months after introducing metformin, there was a 41,8% signiﬁcant re-duction of triglycerides (p=0.006), as well as a 10.4% reduction of total cholesterol and a 5.9% raise of HDL cholesterol, which did not reach statistical signiﬁcance. LDL cholesterol did not vary signiﬁcantely.The non-diabetic patients who were treated with metformin had lower mean HDL choles-terol and higher mean triglycerides than the other non-diabetics. CONCLUSION: Metformin emerges as a good lipid-lowering drug in non-diabetic patients, particularly for patients with hypertriglyce-ridemia and other features of the metabolic syndrome.Key words: metformin, dyslipidemia, non-diabetic.IntroduçãoA resistência à insulina e a hiperinsulinemia compen-satória predispõem a uma grande variedade de anomalias metabólicas que incluem hipertrigliceridemia, hipocoleste-rolemia HDL, hipertensão arterial, alterações da coagula-ção e de parâmetros inﬂamatórios e disfunção endotelial, todos concorrendo no sentido do agravamento da doença aterosclerótica. Numa fase pré-diabética, a condição clínica que melhor consubstancia o conjunto de distúrbios metabólicos inter-ligados pela resistência à insulina é a síndroma plurimeta-bólica, cujos critérios de diagnóstico foram recentemente 179Medicina InternaVol. 11, N. 4, 2004ARTIGOS ORIGINAISdeﬁnidos pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) nas guidelines do Adult Treatment Panel III.1 Re-lativamente a esta síndroma, que se está a tornar uma ver-dadeira pandemia mundial, as guidelines recomendam que seja tratada com base em medidas de modiﬁcação do estilo de vida, nomeadamente para reduzir o risco de evolução para diabetes mellitus tipo 2.A metformina é um fármaco anti-hiperglicemiante eﬁ-caz, largamente utilizado na diabetes mellitus tipo 2. Actua diminuindo a produção hepática de glicose, principalmen-te por diminuição da gluconeogénese. Acessoriamente, estimula a captação periférica de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo e reduz a absorção intestinal de glicose.2 Para além dos efeitos hipoglicemiantes, tem, ainda, efeitos cardioprotectores relacionados com acções favoráveis no metabolismo lipídico, músculo liso vascular, função endotelial e actividade plaquetar.2,3,4Em doentes com insulinorresistência, a metformina mo-dula o metabolismo lipidíco: reduz os níveis plasmáticos de ácidos gordos livres e a sua oxidação tecidular; reduz a secreção hepática de VLDL e, consequentemente, os tri-glicerídeos plasmáticos; reduz os níveis de colesterol total e colesterol-LDL e mantém ou aumenta os de colesterol-HDL3 e tem, ainda, efeitos benéﬁcos na clearence das lipo-proteínas pós-prandiais (quilomicra e remanescentes).5Dados os efeitos demonstrados e a excelente segurança, é actualmente alvo de grande interesse e investigação a uti-lização da metformina em indivíduos insulinorresistentes, não diabéticos ou pré-diabéticos. É um fármaco promissor em situações como a doença do ovário poliquístico, as ano-malias metabólicas da infecção por HIV sob terapêutica anti-retrovírica e a esteato-hepatite não alcoólica, em que a insulinorresistência tem um papel preponderante.2 Além disso e de particular interesse para a síndroma plurimeta-bólica, este fármaco demonstrou ser capaz de reduzir a in-cidência de diabetes em indivíduos de risco.6Os efeitos hipolipemiantes das biguanidas, em diabéti-cos e não diabéticos, são já conhecidos há várias décadas.7 No entanto, a utilização deste fármaco como agente hipo-lipemiante em indivíduos não diabéticos é ainda pouco ex-plorada, sendo poucos os trabalhos publicados sobre este assunto.Na nossa Consulta, a metformina é já utilizada como fármaco hipolipemiante, geralmente em doentes com ca-racterísticas de síndroma metabólica. Quisemos, assim, objectivar os resultados, subjectivamente favoráveis, dessa utilização.Objectivo Avaliar o efeito da terapêutica com metformina sobre o perﬁl lipídico de doentes dislipidémicos não diabéticos.Material e métodosPopulação estudada: Foi seleccionado para estudo o gru-po de doentes dislipidémicos, não diabéticos, seguidos na consulta de Lipidologia / Dislipidemias do Serviço de Me-dicina II dos Hospitais da Universidade de Coimbra, em quem tinha sido utilizada a metformina como primeiro fár-maco hipolipemiante (n=17). Metodologia: Análise retrospectiva, tendo sido avalia-do o perﬁl lipídico em jejum (colesterol total, colesterol - LDL, colesterol - HDL e triglicerídeos) aquando da decisão de introduzir metformina e 3 meses depois. Determinou-se a variação entre os dois tempos e o signiﬁcado estatístico. A dose inicial de metformina utilizada foi de 500 mg duas vezes por dia.Foi efectuada também a comparação entre os dados ba-sais, isto é, referentes à primeira observação do doente na consulta, do grupo estudado e os de uma amostra de do-entes dislipidémicos não diabéticos, da mesma consulta (n=92), seleccionados aleatoriamente, que não foram trata-dos com metformina, no sentido de avaliar se a população alvo era diferente ou não dos restantes não diabéticos. Os parâmetros estudados foram a idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos basais. Entre a primeira consulta, a que se referem os valo-res basais, e a consulta em que se introduziu a metformina, medeia um período de tempo variável, em que todos os do-entes receberam aconselhamento dietético, com a duração mínima de três meses.Os cálculos estatísticos foram efectuados com base no software SPSS (Statistical Package for the Social Scien-ces). Os valores das variáveis contínuas foram expressos em média + desvio padrão. Foi utilizado o teste t de Student na comparação entre variáveis métricas (teste para pares emparelhados na evolução do perﬁl lipídico com metfor-mina; teste para amostras independentes nos grupos com metformina vs sem metformina) e o teste do qui-quadrado na comparação de proporções (amostras independentes). A signiﬁcância foi estabelecida para α = 0,05.ResultadosNos doentes dislipidémicos não diabéticos a quem foi prescrita metformina como primeiro fármaco hipolipe-miante, registaram-se os seguintes valores (média ± desvio padrão) antes da introdução do fármaco: colesterol total 264,8 ± 55,6 mg/dl, colesterol – LDL 127,1 ± 59,4 mg/dl, colesterol – HDL 39,1 ± 11,1 mg/dl, triglicerídeos 585,4 ± 336,5 mg/dl. Três meses após a introdução da metformina os valores apresentados foram os seguintes: colesterol total 237,2 ± 59,4 mg/dl, colesterol – LDL 128,2 ± 53,3 mg/dl, coleste-rol – HDL 41,4 ± 11,6 mg/dl, triglicerídeos 340,7 ± 179,5 mg/dl.A evolução após três meses de terapêutica com metfor-mina foi, assim, de uma redução média de 27,6 mg/dl no colesterol total (10,4%), sem variação do colesterol – LDL, e de 244,7 mg/dl nos triglicerídeos (41,8%), com um au-Medicina InternaVol. 11, N. 4, 2004180 ARTIGOS ORIGINAISmento de 2,3 mg/dl no colesterol – HDL (5,9%). Apenas a redução nos triglicerídeos foi estatisticamente signiﬁcativa (p = 0,006). (Fig. 1, 2 e 3).Este grupo de doentes a quem foi prescrita metformina tinha uma média de idades de 50,1 ±10,5 anos, sendo 12 do sexo masculino e 5 do sexo feminino. O IMC médio era de 29,9 ± 4,7 kg/m2, o colesterol total basal de 289,2 ± 73,4 mg/dl, o colesterol – LDL basal de 135,3 ± 62,0 mg/dl, o colesterol - HDL basal de 40,5 ± 13,6 mg/dl e os triglicerí-deos basais de 594,6 ± 377,2 mg/dl. O grupo de dislipidémicos não diabéticos que não fez metformina (n=92) tinha uma média de idades de 49,8 ± 13,9 anos, sendo 47 do sexo feminino e 45 do sexo mascu-lino. O IMC médio era de 28,1 ± 3,8 Kg/m2, o colesterol total basal de 289,8 ± 69,2 mg/dl, o colesterol – LDL basal de 175,9 ± 61,3 mg/dl, o colesterol – HDL basal de 49,9 ± 15,7 mg/dl e os triglicerideos basais de 361,3 ± 502,6 mg/dl. Na comparação basal entre os grupos as diferenças fo-ram estatisticamente signiﬁcativas para o colesterol HDL (p=0,018), mais baixo no grupo com metformina, e para os triglicerídeos (p=0,035), mais elevados nesse mesmo grupo (Quadro I).DiscussãoEm diabéticos, a metformina tem efeitos hipolipemian-tes, em grande medida relacionados com a diminuição da concentração plasmática de triglicerídeos, resultante da melhoria do metabolismo glucídico e da diminuição da síntese hepática de VLDL.8 Numa revisão sobre os efeitos da metformina nos facto-res de risco cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2, referem-se reduções signiﬁcativas da trigliceridemia de 20 a 45% em relação aos valores basais, bem como a re-dução do colesterol total até 17% e do colesterol – LDL de 9 a 24%, e elevação do colesterol – HDL até 15 a 20%.9 Uma outra revisão sobre o efeito do fármaco no perﬁl li-pídico e na tensão arterial, publicado em 2002, incluindo 32 estudos controlados e randomizados, com um total de 2452 doentes, refere, no grupo tratado com metformina em relação aos tratamentos controlo, reduções signiﬁcativas dos triglicerídeos (0,12 mMol/L; p=0,03), do colesterol total (0,2 mMol/L; p=0,0002) e do colesterol – LDL (0,25 mMol/L; p=0,00001).10 De salientar que, nesta revisão, a redução dos triglicerídeos só foi signiﬁcativa nos doentes em que houve melhor controlo glicémico com metformina, ao passo que os efeitos sobre o colesterol total e LDL se veriﬁcaram mesmo quando tal não ocorreu.Em não diabéticos os resultados são menos consistentes, parecendo haver uma tendência, na maior parte dos estu-dos publicados, para redução do colesterol, total e LDL, com efeitos modestos ou mesmos nulos nos trigliceríde-os.11,12,13,14 As reduções no colesterol total e colesterol–LDL variam entre 5 e 9%11,12,13,14 e 9,6 e 12%,11,12,14 respecti-310290270250230210190264,8 ± 55,6237,2 ± 59,4Mês 0 Mês 3Colesterol Total (mg/dl) média ± 2 DPp – NS10,4%Fig. 1 – Variação dos níveis de colesterol total após metformina.504540353039,1 ± 11,141,4 ± 11,6Mês 0 Mês 3Colesterol HDL (mg/dl) média ± 2 DPp – NS5,9%Fig. 2 – Variação dos níveis de colesterol HDL após metformina.800700600500400300200585,4 ± 336,5340,7 ± 179,5Mês 0 Mês 3Triglicerídeos (mg/dl) média ± 2 DPp = 0,00641,8%Fig. 3 – Variação dos níveis de triglicerídeos após metformina.181Medicina InternaVol. 11, N. 4, 2004ARTIGOS ORIGINAISvamente, com reduções da relação LDL/HDL de 10% a 12%.11,12 Um estudo em mulheres obesas hipertensas, não diabéticas, contra placebo, mostrou, no entanto, reduções signiﬁcativas dos triglicerídeos, de 27%, bem como do co-lesterol total (18%), e uma elevação de 28% do colesterol – HDL.15 Estes efeitos da metformina sobre o perﬁl lipídico parecem ser independentes da variação do peso corporal e relacionar-se com a acção sobre a insulinorresistência.12,16Dos resultados do nosso estudo, condicionados pelo fac-to de ser retrospectivo e não ser controlado com placebo, salienta-se uma redução do colesterol total de cerca 10% que, embora não tenha atingido signiﬁcado estatístico na nossa população, correspondem a uma redução média de cerca de 28 mg/dl, que pode ser importante no contexto dos indivíduos dislipidémicos de risco. Mais signiﬁcativa e, face aos resultados da maioria dos estudos em não diabé-ticos, inesperada, foi a redução impressionante dos trigli-cerídeos de cerca de 40% nos indivíduos tratados com me-tformina. De facto, estes resultados são mais aparentados aos obtidos nos indivíduos diabéticos. Os nossos doentes a quem foi prescrito metformina como primeiro fármaco hi-polipemiante tinham, em média, triglicerídeos mais eleva-dos e colesterol–HDL inferior em relação aos restantes não diabéticos; o IMC era também, em média, superior, mas não signiﬁcativamente. Esta redução poder-se-ia explicar pelo facto de estes indivíduos terem, à partida, triglicerí-deos mais elevados. No entanto, no estudo BIGPRO1.2,13 desenhado especiﬁcamente para avaliar o efeito da metfor-mina (850 mg 2id) na trigliceridemia em jejum, e que se-leccionou homens com triglicerídeos elevados (150 a 575 mg/dl), obesidade central e hipertensão arterial moderada, não se observou qualquer efeito signiﬁcativo no nível de triglicerídeos, mas os seus valores basais eram muito mais baixos do que os da nossa amostra. Noutro estudo já refe-rido15 em mulheres obesas e hipertensas, veriﬁcou-se uma redução de triglicerídeos de 27%; o sexo não parece tam-bém ser aqui o factor determinante uma vez que, no nosso estudo, a proporção de homens para mulheres foi de 12:5.A sugestão da metformina como potencial fármaco hi-polipeminante não é nova,7,11 mas a grande utilização na diabetes mellitus tipo 2, com benefícios comprovados tan-to nas complicações micro como macrovasculares, e a falta de grandes estudos em não diabéticos, levam a que esta indicação ainda esteja pouco explorada, embora seja de interesse promissor, como demonstrado pelos resultados do trabalho presente e pelo facto da metformina reduzir a evolução para diabetes mellitus dos doentes com factores de risco para a doença.6Bibliograﬁa1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.2. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin. New understandings, new uses. 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Metformin improves Parâmetros Idade (anos)SexoIMC (Kg/m2)Colesterol Total basal (mg/dl)Colesterol LDL basal (mg/dl)Colesterol HDL basal (mg/dl)Triglicerideos basais(mg/dl)Não diabéticos da amostra (n=92)49,8 ± 13,9F=47 ; M=4528,1 ± 3,8289,8 ±  69,2175,9 ±  61,349,9 ±  15,7361,3 ±  502,6Não diabéticos medicados com metformina (n=17)50,1 ± 10,5F=5 ; M=12 29,9 ± 4,7289,2 ± 73,4135,3 ±  62,040,5 ±  13,6594,6 ±  377,2Comparação  (p)NSNSNSNSNS0,0180,035Quadro I – Comparação entre os dados basais dos dois grupos Medicina InternaVol. 11, N. 4, 2004182 ARTIGOS ORIGINAISblood lipid pattern in nondiabetic patients with coronary heart disease. J Intern Med 1996; 239: 227-233.13. Charles MA, Eschwège E, Grandmottet P, Isnard F et al. Treatment with metformin of non-diabetic men with hypertension, hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2-7.14. Glueck CJ, Fontaine PW, Wang P, Subbiah MTR et al. 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