Anaplastic thyroid tumor is a rare tumor and constitutes 5 to 10% of thyroid carcinomas. Is one of the most aggressive solid tumors and the prognosis is always fatal with a mean survival of 3 to 7 months. The current therapeutics are scarce and inefficacious. A retrospective analysis was performed in 12 clinical cases of anaplastic thyroid tumor observed at the Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism of the University Hospital of Coimbra. We analysed data relative to sex, previous thyroid pathology, clinical signs and symptoms, date of diagnosis, treatment and outcome. In this series, the anaplastic thyroid carcinoma showed to be a highly malignant tumor with a mortality rate of 100% with a survival after the diagnosis between 15 days and 9 months

Campos, MV

Carrilho, F

Carvalheiro, M

Geraldes, E

Leitão, P

Lemos, MC

Martins, TD

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Anaplastic thyroid tumor: retrospective analysis of 12 cases

Repositório Institucional dos Hospitais da Universidade de Coimbra

349○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ARTIGO ORIGINALACTA MÉDICA PORTUGUESA 2004;  17:  349-352CARCINOMA ANAPLÁSICO DA TIRÓIDEAnálise Retrospectiva de 12 CasosTERESA D. MARTINS, FRANCISCO CARRILHO, PATRÍCIA LEITÃO, MANUEL C. LEMOS, MARIA V. CAMPOS,ELIZABETE GERALDES, MANUELA CARVALHEIROServiço de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. Hospitais da Universidade de Coimbra. CoimbraRecebido para publicação: 23 de Maio de 2003R E S U M OS U M M A R YO carcinoma anaplásico da tiróide é um tumor muito raro, constituindo cerca de 5 a 10% dos tumores da tiróide. Trata-se provavelmente do tumor sólido mais agressivo. Oprognóstico é inexoravelmente fatal, com sobrevida  média de 3 a  7 meses. As armasterapêuticas disponíveis são escassas e ineficazes.Procedeu-se a uma análise retrospectiva de 12 casos clínicos de carcinoma anaplásicoda tiróide, observados no Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo dosHospitais da Universidade de Coimbra. Foi efectuada recolha e análise de dados relativosà idade, sexo, antecedentes de patologia da tiróide, clínica, data do diagnóstico esobrevida.Nesta série o carcinoma anaplásico da tiróide mostrou ser um tumor altamente maligno,com uma taxa de mortalidade de 100% e com uma sobrevida que variou de quinze diasa nove meses após o diagnóstico.Palavras chave: tiróide, carcinoma anaplásico, mortalidade.ANAPLASTIC THYROID TUMORRetrospective Analysis of 12 Cases Anaplastic thyroid tumor is a rare tumor and constitutes 5 to 10% of thyroid carcinomas.Is one of the most aggressive solid tumors and the prognosis is always fatal with amean survival of 3 to 7 months. The current therapeutics are scarce and inefficacious.A retrospective analysis was performed in 12 clinical cases of anaplastic thyroid  tumorobserved at the Department of Endocrinolgy, Diabetes and Metabolism of the UniversityHospital of Coimbra. We analysed data relative to sex, previous thyroid patology,clinical signs and symptoms, date of diagnosis, treatment and outcome. In this series,the anaplastic thyroid carcinoma showed to be a highly malignant tumor with a mortalityrate of 100% with a survival after the diagnosis between 15 days and 9 months.Key-words: thyroid, anaplastic tumor, mortality350TERESA D. MARTINS  et alINTRODUÇÃOOs carcinomas anaplásicos da tiróide são tumoresmuito raros, constituindo cerca de 5 a 10%  dos carcino-mas da tiróide1-3. Surgem habitualmente após os 60 anosde idade, havendo um ligeiro predomínio pelo sexo femini-no na maioria das séries (1,3 a 1,5:1)1,3-7. A incidência pa-rece ser maior nas áreas de bócio endémico2,6. É um tumoraltamente maligno, sendo provavelmente o tumor sólidomais agressivo1,4-7. Estes tumores têm uma proliferaçãomuito rápida (com tempos de duplicação celular muitocurtos) e uma resistência à apoptose (provavelmenteconferida pela mutação do gene supressor p53)1,4. Inva-dem rapidamente as estruturas adjacente, com metastiza-ção rápida e generalizada. As metástases cervicais estãopresentes na maioria dos casos, na altura do diagnósti-co1. A invasão traqueal está presente em 25% dos doen-tes e as metástases pulmonares encontram-se em 50% dosdoentes no momento do diagnóstico1.Trata-se de um tumor não capsulado que distorce rapi-damente a forma da tiróide, apresentando-se à palpaçãocomo uma massa de dureza pétrea, imóvel à deglutição3.Clinicamente, caracterizam-se por um aumento rápido edoloroso de uma massa muitas vezes pré-existente,disfagia, estridor inspiratório e dispneia.3,6-7Histologicamente, caracterizam-se por numerosas cé-lulas atípicas, múltiplas mitoses e aneuploidia do ADN5.São frequentes áreas de necrose e infiltração por polimor-fonucleares5. É comum, também, a presença de áreas decarcinoma papilar ou folicular da tiróide, o que sugere queestes tumores possam resultar da desdiferenciação doscarcinomas diferenciados2,4,7. Mutações do genesupressor p53 estão presentes em cerca de 75% dos carci-nomas anaplásicos da tiróide, mas não no componentediferenciado, o que sugere que estas mutações ocorramapós o desenvolvimento do tumor original e possam terum papel importante na desdiferenciação1,4-5. A mutaçãomais frequente é a substitução da arginina em histidina nocodão 2731. As células indiferenciadas perdem as fun-ções específicas das células tiroideias, o que tem comoconsequência  um aumento da proliferação celular comum crescimento tumoral rápido5. Verifica-se nessas célu-las uma perda da expressão do transportador sódio/iodeto,com perda da capacidade de concentrar eficazmente oiodo, e também uma diminuição dos receptores da TSH,com um crescimento independente desta5. Do ponto de vista terapêutico, não há tratamento efi-caz1,3,5. A cirurgia e a radioterapia externa têm um efeitomais paliativo do que propriamente curativo1,5. No entan-to a cirurgia, sempre que possível, deve ser efectuada poispermite um melhor controlo local da doença, diminuindo anecessidade de traqueostomia e de morte por asfixia, em-bora não prolongue a sobrevida2,6. O maior dilema são osdoentes com tumores irressecáveis e que não concentramiodo. Os agentes da quimioterapia clássica não são efica-zes, mas, está em estudo um novo fármaco denominadopaclitaxel, que tem sido usado no tratamento do cancro doovário, mama, pulmão, pescoço e cérebro, e tem mostradoactividade antineoplásica no carcinoma anaplásico querin vitro quer em alguns ensaios clínicos4,5. Um produtonatural derivado do Streptomyces parvulus, designadopor manumicina A parece potenciar a actividadeantineoplásica do paclitaxel ao induzir a apoptose e inibira angiogénese1,4.Estão ainda em investigação várias terapêuticasalternativas, nomeadamente fármacos capazes de restau-rar a captação do iodo aumentando a expressão do ARNmdo transporatdor sódio/iodeto, como é exemplo o ácido 13cis-retinoico e a 5-azacitidina5. Estão também em estudoterapêuticas genéticas, que consistem na transfecção dogene do transportador sódio/iodeto em células tiroideiasde forma a restaurar a captação do iodo 131 ou natransfecção do gene supressor p53 de forma a diminuir ocrescimento tumoral, possibilitando a resposta à quimio-terapia e a reversão parcial para o fenótipo diferencia-do1,5,8,9. Estas terapêuticas podem ser uma nova esperan-ça na abordagem futura destes tumores.O prognóstico é inexoravelmente fatal comsobrevida média de 3 a 7 meses1,2,4,5. A prevenção primá-ria destes tumores envolve o tratamento bem sucedidodos tumores bem diferenciados da tiróide2,5.MATERIAL E MÉTODOSForam estudados retrospectivamente 12 casos comrecolha e análise de dados relativos à idade, sexo, antece-dentes de patologia tiróideia, clínica, data do diagnóstico,terapêutica e sobrevida (quadro I).Casos Idade/Sexo Antecedentes de patologia tiroideia Data do diagnóstico Terapêutica Data de morte 1 71 / F BMN 11/11/95 Sem critérios 06/01/96 2 69 / F BMN 22/06/92 Sem critérios 03/07/92 3 63 / M Nódulo 15/10/93 Sem critérios 30/12/93 4 61 / F Nódulo 03/03/95 Tiroidectomia total+131I 08/01/96 5 78 / F - 12/02/99 Sem critérios 25/02/99 6 83 / M - 25/06/93 Sem critérios 02/08/93 7 69 / M Nódulo 04/10/00 Tiroidectomia total+131+Radioterapia 16/07/01 8 76 / F - 03/02/00 Tiroidectomia total 03/05/00 9 78 / F - 06/09/00 Radioterapia -------- 10 56 / F BMN 13/12/95 Tiroidectomia total+1311 03/03/96 11 46 / M - 21/06/02 Tiroidectomia total 01/08/02 12 74 / F - 19/07/02 Sem critérios 12/11/02 Legenda:  -= desconhecido    BMN= Bócio multinodular                I131 =terapêutica com iodo 131Quadro I - Características clínicas e sobrevida351CARCINOMA ANAPLÁSICO DA TIRÓIDERESULTADOSDos 12 doentes estudados 66,6% eram do sexo fe-minino e 44,4% eram do sexo masculino. À data dodiagnóstico 83% dos doentes apresentavam idade su-perior a 60 anos, sendo a idade média de 69 anos (mí-nima=46; máxima=83). Nesta série 50% dos doentesapresentavam antecedentes de patologia da tiróide,nomeadamente de bócio multinodular de longa evolu-ção  ou de carcinoma diferenciado da tiróide. Todosapresentavam doseamentos tiroideus normais exceptoum,  que apresentava hipertiroidismo sub-clínico. Ossinais e sintomas de apresentação foram por ordemdecrescente de frequência: aumento de massa cervical,rouquidão, dispneia, disfagia, dor local e nódulo datiróide, incidentalmente diagnosticado durante um es-tudo imagiológico efectuado por outro motivo que nãoo estudo da tiróide (figura 1).benigna ou de tumores bem diferenciados da tiróide5,6.Nesta série, tal como em outras, verificámos que 50%dos doentes apresentavam antecedentes de patologiada tiróide e que este carcinoma mostrou ser um tumoraltamente maligno, em que a maioria dos doentes apre-sentava na altura do diagnóstico disseminaçãometastática.As medidas terapêuticas (cirurgia, radioterapia, iodo131), efectuadas quando possível, foram totalmente ine-ficazes, com recidivas rápidas e frequentes e com umataxa de mortalidade de 100%. A sobrevida foi curta, de15 dias a nove meses após o diagnóstico, o que tambémestá de acordo com outras séries.A terapêutica genética e novos agentes de quimio-terapia parecem fazer surgir novas esperanças no uni-verso destes tumores tão malignos4,5. No entanto, ainvestigação de outras modalidades terapêuticas con-tra este tipo de tumor  é extremamente necessária e de-verá continuar.BIBLIOGRAFIA1. PORTELLA G, SCALA S, VITAGLIANO D et al: Onyx--o15, amE1B Gene-defective adenovirus, induces cell death inhuman anaplas t ic  thyroid carcinoma cel l  l ines .  J  Cl inEndocrinol Metab 2002; 87: 2525-312. HERON D, KARIMPOUR S, GRIGSBY P: Anaplastic thyroidcarcinoma: Comparison of conventional radiotherapy andhyperfractionation chemoradiotherapy in two groups. Am JClin Oncol 2002; 25: 442-463. LARSEN PR, DAVIS TF, HAY ID: The Thyroid Gland. In:Jean Wilson MD, Daniel Foster MD, editors. Williams textbookof Endocrinology. Philadelphia: Saunders 2002: 428-934. YANG H, PAN JX, SUN L et  al :  P21 Waf-1 enhancesapoptosis induced by manumycin and paclitaxel in anaplasticthyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 763--72.5. KENETH B. Ain: Management of undifferentiated thyroidcancer. Endocrinol Metab Clin -Thyroid nodules and thyroidcancer 2000; 14: 615-296. REED NS: Anaplastic thyroid carcinoma. Clin EndocrineOncol 1997; 18:127-30.7. BURMAU K, MATHEW MD: Unusual types of thyroidneoplasms. Endocrinol Metab Clin-Thyroid cancer II 1996;35 (1): 49-68.8. BARZZON L, BONAGURO R, CASTAGLIUOLO I et al:Transcriptionally targeted retroviral vector for combined sui-cide and imunomodulating gene therapy of thyroid cancer. JClin Endocrinol Metab 2002; 87: 5304-119. HABERKORN U, ALTMANN A, JIANG S et al: Iodideuptake in human anaplastic  thyroid carcinoma cells aftertransfer of the human thyroid peroxidase gene. Eur J NuclMed 2001; 28: 633-8Fig. 1 - Apresentação clínica93%58%50%33% 33%8,30%0%20%40%60%80%100%MassacervicalDisfonia Dispneia Disfagia Dor local NóduloSinais e sintomasO diagnóstico foi efectuado  um a  nove mesesapós a apresentação clínica. No estudo imagiológicopor TAC, seis doentes (50%) apresentavam metastiza-ção pulmonar, quatro (33,3%) invasão da laringe ecarótidas, quatro (33,3%) desvio da traqueia e um(8,3%) metastização cerebral. Do ponto de vista tera-pêutico cerca de 50% dos doentes não apresentavamcritérios cirúrgicos na altura do diagnóstico. Foramsubmetidos a tiroidectomia total cinco doentes (41,7%)dos doentes. Foi administrado iodo 131 a dois doen-tes (16,6%), e fizeram radioterapia igualmente doisdoentes(16,6%). No entanto, todos os doentes apre-sentaram recidiva local após a terapêutica. Todos osdoentes acabaram por falecer, tendo a sobrevida vari-ado de 15 dias a nove meses no momento do diagnós-tico.CONCLUSÃOO carcinoma anaplásico da tiróide  constitui um dos tu-mores mais malignos da clínica oncológica. A maioria destestumores surge em doentes com antecedentes de patologia352

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