Autoanticuerpos frente a proteínas de la vía alternativa del complemento en enfermedades renales

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 13-09-2016La activación del sistema del complemento interviene en el desarrollo de algunas patologías renales en mayor o menor grado. En el caso de las glomerulopatías C3 (C3G) y del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), alteraciones en la vía alternativa están directamente implicadas en su patogénesis. Estas alteraciones pueden ser congénitas o adquiridas, en forma de autoanticuerpos dirigidos frente a los diversos componentes y reguladores de la vía alternativa. La primera parte de esta tesis se centra en los autoanticuerpos frente al factor H (FH), principal regulador de la vía alternativa. Los autoanticuerpos anti-FH en el SHUa impiden el reconocimiento y la unión de esta proteína a las membranas celulares para regular la activación del complemento en su superficie, siendo éste su principal mecanismo patogénico. Aunque su implicación en la patología está establecida, se sabe poco de las características individuales de estos autoanticuerpos y de su evolución a lo largo del tiempo. Aquí se presenta un estudio detallado de una serie de 19 pacientes con SHUa y autoanticuerpos anti-FH, en muestras obtenidas en algunos casos a lo largo de más de 8 años. Sobre el papel que tienen los anticuerpos anti-FH en las C3G existen menos datos, debido a su menor frecuencia y a que, en ocasiones, aparecen junto a otros autoanticuerpos. Aquí se presenta un caso de una paciente con enfermedad por depósitos densos y autoanticuerpos anti-FH, en la que tras realizar diversos estudios, se determinó que este autoanticuerpo era el causante de la enfermedad renal. Por último, se describen los estudios que se han llevado a cabo en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), en cuanto a la frecuencia de aparición y la especificidad de estos anticuerpos anti-FH. La segunda parte de la tesis se enfoca en el estudio de autoanticuerpos frente a otras proteínas de la vía alternativa del complemento, en este caso, factor B, factor I, C3 y properdina. Se ha analizado su prevalencia en cohortes de SHUa, C3G y LES; se han estudiado sus efectos en una paciente con nefritis lúpica, en la que se comprobó que estos autoanticuerpos eran capaces de activar la vía alternativa, contribuyendo a su enfermedad.Complement system activation plays an important role in several renal pathologies, including C3 glomerulopathies (C3G) and atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), in which alternative pathway alterations are directly implicated in their pathogenesis. Inherited and acquired factors leading to complement dysregulation have been reported, the latter as autoantibodies directed against alternative pathway components or regulators. The first part of this thesis focuses in autoantibodies against complement factor H (FH), an important alternative pathway regulator. Anti-FH autoantibodies in aHUS block FH’s attachment to endothelial cells and, by doing so, inhibit complement regulation on surfaces. Although the pathogenic role of the autoantibodies is established, little is known about their molecular characteristics and changes over time. Here, a detailed characterization of autoantibodies from 19 aHUS patients is presented, including serial samples from 14 of them, with follow-up times over 8 years in some cases. Despite the fact that anti-FH autoantibodies in C3G were described earlier than in association with aHUS, data about their role in this pathology is limited, because of their low frequency and their simultaneous presence with other autoantibodies in some cases. Here, a patient with dense deposit disease and anti-FH autoantibodies is described. After functional analysis of these autoantibodies, it can be concluded that they are the pathogenic cause of the disease. Finally, studies of frequency and specificity of anti-FH autoantibodies in systemic lupus erytematosus (SLE) patients are presented. The second part of this thesis focuses in autoantibodies directed against other complement alternative pathway proteins, specifically anti-factor B, factor I, C3 and properdin. Frequencies of these autoantibodies in aHUS, C3G and SLE have been analyzed. Autoantibodies recognizing these proteins have been studied in one patient with lupus nephritis, concluding that they cause alternative pathway activation and contribute to the disease