The role of cell competition in tumour initiation and progression in Drosophila melanogaster

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología MolecularDurante el desarrollo de un organismo multicelular pueden aparecer mutaciones espontáneas o debidas a estrés ambiental. Si estas mutaciones aportan una ventaja proliferativa o de supervivencia podrían inducir la aparición de tumores. Teniendo en cuenta la gran cantidad de divisiones celulares que tienen lugar para el desarrollo de una persona, la tasa de mutación y el elevado número de oncogenes y genes supresores de tumores, es probable que la aparición de células tumorales sea frecuente. La aparición de tumores, sin embargo, no lo es. En Drosophila se describió el fenómeno de la competición celular, que garantiza la calidad de los tejidos. Su función principal es la identificación y eliminación de células aberrantes que puedan aparecer durante el desarrollo. Células con potencial tumoral también son detectadas por competición celular, lo que indica que este fenómeno puede tener un importante papel en la eliminación de tumores antes de ser clínicamente detectables. Hemos analizado el papel de la competición celular en el desarrollo de tumores en Drosophila. Demostramos que es capaz de eliminar células con la ruta endocítica alterada y gran potencial tumoral. Además, mostramos cómo un grupo suficientemente grande de células tumorales puede formar un microambiente protector que permite el crecimiento del tumor. En este trabajo describimos como la competición celular en la zona de interacción de las células tumorales y no tumorales puede promover el crecimiento del tumor tras la formación del microambiente. La competición celular genera una señalización mitogénica de las células apoptóticas que se traduce en una excesiva proliferación. En estas condiciones demostramos que células no tumorales son reclutadas al tumor, contribuyendo a su crecimiento. Hemos utilizado otro modelo tumoral para analizar la señalización mitogénica de las células apoptóticas. Por ahora hemos estudiado el papel de una señal, Wingless (Wg), y el mecanismo por el cual induce proliferación extra en células vecinas. Observamos que Wg debe difundir para inducir sobrecrecimientos en nuestro modelo tumoral. Esto lo consigue por la estimulación de la proliferación y por la generación de focos nuevos de células que expresen wg. Éste mecanismo podría explicar los sobrecrecimientos asociados a competición celular en otros modelos tumorales. Nuestros resultados sobre la señalización proliferativa de células apoptóticas indican que algunos tratamientos antitumorales pueden ser contraproducentes. Por último, hemos buscado nuevos elementos o funciones celulares que podrían mediar la identificación de células tumorales por competición celular.During the life of a multicellular organism mutations may arise spontaneously or due to environmental stress. The acquisition of a survival or a proliferative advantage by mutant cells could drive the appearance of tumours. These events are likely to be frequent in humans, taking into account the great number of cell divisions that take place, the mutation rate and the large amount of oncogenes and tumour suppressor genes. However, during the life of an individual, tumours rarely appear. A phenomenon was described in Drosophila that supervises the quality of tissues, termed cell competition. Its principal function is the identification and subsequent elimination of aberrant cells that may appear during development. This surveillance function includes the detection of potentially oncogenic cells. Thus cell competition may play an important role in eliminating tumours before they are clinically detectable. We have analysed the role of cell competition in Drosophila tumorigenesis. We show that cell competition eliminates oncogenic cells in which the endocytic machinery is impaired and with high tumorigenic potential. In addition, we find that if oncogenic cells form a sufficiently large group, they create a protective microenvironment that allows the growth of the tumour. We describe how cell competition occurring at the confrontation of tumour‐ and non‐tumour cells can promote the growth of the tumour once a protective microenvironment has been created. Interestingly, cell competition causes mitogenic signalling from apoptotic cells that in turn results in overproliferation. We show that under these circumstances non‐tumour cells are recruited to the tumour thus stimulating further growth. We have also used a different tumour model to analyse the mitogenic signalling from apoptotic cells. We have so far tested the role of a particular signal, Wingless, and the mechanism by which it can induce extra proliferation of adjacent cells. We propose that Wingless spread is needed to induce overgrowths when there is a continuous signalling from apoptotic cells both through the stimulation of proliferation and through the generation of novel foci of wingless‐expressing cells. This phenomenon could account for the overgrowths associated to cell competition in our tumour model. Our finding that apoptotic cells secrete proliferative signals responsible for tumour growth suggests that some of the current antitumour treatments administered to human patients may be counterproductive. Finally we have performed a screen to identify candidate cellular functions or elements that could be involved in the specific detection of tumour cells by cell competition