Regulación de la mielinización por la hormona tiroidea

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 03-07-1996Resumen La hormona tiroidea es fundamental para el desarrollo del sistema nervioso central de los venebrados. Entre los efectos más dramáticos del hipotiroidismo se encuentra la disminución en la cantidad de mielina del cerebro una vez terminado su desarrollo. La mielinización sigue un patrón espacial que comienza en las regiones caudales y termina en las frontales. Este proceso se debe a la diferenciación y maduración de una célula muy especializada, el oligodendrocito. En la presente tesis hemos estudiado las bases mnleculares de la acción de la hormona tiroidea en la mielinización. Hemos demostrado que la expresión de los genes de las proteínas de la mielina, MAG, MBP, PLP y CNP, está alterada en el hipotiroidismo. Este no afecta al patr6n espacial de expresión de dichos genes sino que disminuye los niveles de sus ARNm. Los niveles de expresión de los genes de las proteínas de mielina se recuperaban antes del primer mes postnatal en la mayoría de las regiones excepto en la corteza y el estriado, regiones cuyos niveles se hayan disminuídos más alla de esta edad. Hemos demostrado que el mecanismo común de regulación no es a nivel transcripcional sino que se debe al control que la hormona tiroidea ejerce sobre la diferenciación del oligodendrocito. Los animales hipotiroideos presentan una dramática reducción en el número de dichas células en su nervio óptico. El análisis clonal de la diferenciación de los oligodendrocitos en cultivos puros ha demostrado que la hormona tiroidea promueve de forma directa la diferenciación de los precursores 0-2A a oligodendrocitos. Además el análisis de la acción de la hormona tiroidea en los cultivos de células disociadas de cerebro embrionario nos ha permitido demostrar que la generación inicial de oligodendrocitos en cultivo se produce por diferenciación asimémca.Summary Thyroid hormone plays a fundamental role on the development of vertebnte central nervous system. Amongst the most dramatic effects of hypothyroidism, there is a decrease myelin deposition when brain development is already finished. Myelination follows a spatial and temporal pattem, starting from the caudal regions towards the most rostral ones. This pmess is due to the differentiation and maturation of the oligodendrocyte, a very specialized cell. In this thesis, we have studied the molecular basis of thyroid hormone action on myelination. We have shown that hypothyroidism affects the expression of the myelin protein genes: MAG, MBP, PLP and CNP. Hypothyroidism does not affect the spatial pattem of expression of these genes but decreases their mRNA levels and therefore their protein levels in a transient and coordinated way. In most brain regions myelin protein gene expression levels recovers before the-first postnatal month wiih the exception of conex and smatum in which the impairment remains beyond that age. We have demonstrated that the common mechanism of regulation is not at the transcriptional level, but thyroid hormone controls of oligodendrocyte differentiation. Thus and accordingly, thyroid hormone increases the oligodendrocyte numbers in mixed cultures from optic nerve of P1 and P7 animals. Hypothyroid animals show a smking decrease on oligodendrocyte cell number in the optic nerve. Furthermore, clonal analysis of oligodendrocyte differentiation in pure cultures of 0-2A precursor cells has shown that thyroid hormone promotes directly 0-2A progenitor cell differentiation "in vitro". Finally, our clonal studies on cuihires of embryonic cells have demonstrated that initial generation of oligodendrocytes follow an asymmetric differentiation. ADN