Estimulación del sistema incretina en el remodelado cardiaco inducido por diabetes tipo 2 e isquemia/reperfusión experimentales

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 20-02-2015La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo actual. Estudios clínicos y experimentales han demostrado que la diabetes per se, independientemente de otras patologías cardiovasculares asociadas, puede inducir un daño crónico en el miocardio. Esta nueva entidad recibe el nombre de miocardiopatía diabética y está caracterizada por alteraciones moleculares de origen metabólico y eventos de apoptosis, hipertrofia y fibrosis, que tienen como consecuencia la aparición de disfunción diastólica y sistólica, que pueden dar lugar a episodios de insuficiencia cardiaca e infarto agudo de miocardio. Sin embargo, los mecanismos intracelulares involucrados no están completamente descritos, lo que conlleva la ausencia de un tratamiento específico. Además, a pesar de los avances significativos en la terapia médica y las mejoras en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria, el infarto agudo de miocardio continúa siendo la principal causa de muerte en estos pacientes y a nivel global. La reperfusión precoz del miocardio infartado, bien por intervención percutánea coronaria o bien por trombolisis, es la terapia actual efectiva para reducir el tamaño del infarto, preservar la función sistólica del ventrículo izquierdo y reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes. Mientras que el tamaño de infarto es un importante predictor de mortalidad, la insuficiencia cardiaca y el remodelado deletéreo del ventrículo izquierdo son determinantes del pronóstico de la función cardiaca y eventos cardiovasculares futuros. Fármacos basados en la estimulación del sistema incretina como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-­‐4, y los agonistas de GLP-­‐1, son una nueva clase de drogas antidiabéticas que podrían ejercer una acción dual sobre la sensibilidad a insulina y directamente sobre la célula cardiaca. En un modelo experimental de miocardiopatía diabética, las ratas diabéticas tipo-­‐2 presentaron hiperglucemia, hiperlipemia, resistencia a insulina, disfunción cardiaca, remodelado (hipertrofia y fibrosis) y apoptosis miocárdica. El tratamiento con sitagliptina, un inhibidor de la DPP-­‐4, mejoró el control glucémico y el perfil lipídico mediante el aumento de GLP-­‐1 endógeno y el consiguiente incremento de los niveles de insulina. Además, mejoró la función cardiaca y redujo los niveles de expresión de moléculas profibróticas, hipertróficas y apoptóticas. En particular, en miocitos y fibroblastos cardiacos en cultivo, altas concentraciones de glucosa o de ácido palmítico estimularon la expresión de moléculas profibróticas, proceso que fue revertido con el pretratamiento con GLP-­‐1 exógeno. Este efecto podría estar mediado por la activación de PPARβ/δ, receptor nuclear de ácidos grasos que actúa como factor de transcripción y que podría controlar la expresión de genes profibróticos como fibronectina. Por otra parte, el metabolito mayoritario de la degradación de GLP-­‐1, GLP-­‐1(9-­‐36), produjo similares efectos antifibróticos que GLP-­‐1 lo que podría reforzar el efecto insulino-­‐independiente del sistema incretina sobre el corazón. Por otro lado, el tratamiento con un agonista del receptor de GLP-­‐1 en un modelo experimental de daño por isquemia/reperfusión en cerdo presentó efectos cardioprotectores reduciendo el tamaño de infarto y mejorando la función sistólica del ventrículo izquierdo. Este tratamiento redujo el remodelado cardiaco medido por la presencia de hipertrofia cardiaca y celular compensatoria, y fibrosis intersticial. Estos datos sugieren que la inducción del sistema incretina podría reducir el daño miocárdico tanto a nivel crónico en la miocardiopatía diabética como en eventos agudos como el infarto agudo de miocardioCardiovascular diseases are currently the leading causes of death in the world. Experimental and clinical studies have demonstrated the existence of heart failure in diabetic patients independently of any vascular disease or hypertension. Diabetic cardiomyopathy is characterized by molecular alterations due to metabolic changes and events of apoptosis, hypertrophy and fibrosis, which can lead to heart dysfunction and failure and acute myocardial infarction. However, the intracellular mechanisms involved are not fully described, which entails the absence of specific treatment. Moreover, despite the significant advances in medical therapy and improvements in primary and secondary prevention of coronary artery disease, acute myocardial infarction remains the leading cause of death in these patients. Early reperfusion of infarcted myocardium by either percutaneous coronary intervention or thrombolysis are effective in reducing infarct size, preserving left ventricular systolic function and reducing cardiovascular morbidity and mortality. However, ischemia/reperfusion leads to myocardial remodeling which includes deletereous responses like apoptosis and fibrosis. These events will be determinants of heart function and future cardiovascular events. Drugs based on incretin system stimulation, inhibitors of dipeptidyl peptidase-­‐4 and GLP-­‐1 agonists, are a new class of antidiabetic drugs that could exert a dual action, raising insulin sensitivity and also directly affecting the cardiac cell. In an experimental model of diabetic cardiomyopathy, type-­‐2 diabetic rats showed hyperglycemia, hyperlipidemia, insulin resistance, cardiac dysfunction, remodeling (hypertrophy and fibrosis) and myocardial apoptosis. Treatment with sitagliptin, a DPP-­‐4 inhibitor, controlled glycemia and lipidemia through the stabilization of endogenous GLP-­‐1 and increasing insulin levels. In addition, it improved cardiac function and reduced levels of expression of fibrotic, hypertrophic and apoptotic molecules. During in vitro studies with cardiac myocytes and fibroblasts, high concentrations of glucose or palmitic acid increased the expression of profibrotic molecules. This effect was reversed by the pretreatment with exogenous GLP-­‐1, and likely mediated by PPARβ/δ activation, a fatty acid nuclear receptor that acts as a transcription factor and could control the expression of profibrotic genes such as fibronectin. Moreover, the major metabolite of GLP-­‐1, GLP-­‐1 (9-­‐36), produced similar antifibrotic effects to those of GLP-­‐1, which might reinforce the insulin-­‐independent effect of the incretin system on the heart. In this regard, treatment with a GLP-­‐1 receptor agonist, exenatide, significantly reduced the infarct size in an experimental model of ischemia/reperfusion injury in pigs. Furthermore, this drug reduced cardiac remodeling measured by cardiac hypertrophy and interstitial fibrosis, and improved left ventricle systolic and mechanical function at one week and one month after myocardial infarction. These data suggest that the stimulation of the incretin system could reduce diabetic cardiomyopathy and ischemia/reperfusion associated cardiac damage