Foretz, Marc

Guigas, Bruno

Viollet, Benoît

Érudit

Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org  « Du cancer au traitement du diabète : le suppresseur de tumeur LKB1 comme nouvelle ciblepharmacologique / Cancer towards diabetes treatment : The suppressor of tumor LKB1 as anew pharmacological target » Marc Foretz, Bruno Guigas et Benoît ViolletM/S : médecine sciences, vol. 22, n° 4, 2006, p. 348-350.   Pour citer ce document, utiliser l'information suivante :  URI: http://id.erudit.org/iderudit/012800arDOI: 10.7202/012800arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 08:30M/S n° 4, vol. 22, avril 2006­348fonction (approche morpholino) [13]. Le messager de xPRMT1b est injecté dans l’embryon au stade 2 cellules, puis l’ec-toderme est isolé au stade blastula et l’expression de marqueurs neuraux est analysée par RT-PCR. xPRMT1b induit l’ex-pression de gènes précoces impliqués dans la détermination neurale de l’ectoderme (Zic3 et Neurogenine) ainsi que de mar-queurs de détermination (Engrailed2 et N-CAM) et de différenciation neurale (N-tubuline). En présence de cycloheximide, l’expression de Zic3 est maintenue, tan-dis que l’expression d’Engrailed2 est inhi-bée. Cela démontre que Zic3 est une cible directe de xPRMT1b, alors que l’expression d’Engrailed2 nécessite une synthèse pro-téique. L’expression des marqueurs neuraux induite par une augmentation [Ca2+]i est fortement réduite dans les ectodermes isolés à partir d’embryons injectés avec un morpholino contre xPRMT1b. Dans l’em-bryon, la perte de fonction de xPRMT1b par injection de morpholino contre xPRMT1b bloque le développement de la partie anté-rieure du système nerveux. Ces résultats > Le maintien du taux de glucose san-guin dans des valeurs étroites est une nécessité physiologique comme le sou-lignent les complications sévères liées au diabète. L’homéostasie glucidique résulte de l’action conjointe de plusieurs organes qui équilibrent leurs capacités à produire ou à utiliser du glucose. Parmi ces organes, le foie joue un rôle impor-tant dans cet équilibre car il représente une source essentielle de glucose au cours du jeûne. Afin de réduire la gly-cémie excessive des patients diabéti-ques de type 2, la metformine (Gluco-phage®), une molécule de la famille des biguanides, est utilisée couramment depuis plusieurs dizaines d’années sans que l’on connaisse encore aujourd’hui NOUVELLEDu­cancer­au­traitement­du­diabète­Le­suppresseur­de­tumeur­LKB1­comme­nouvelle­cible­pharmacologiqueMarc Foretz, Bruno Guigas, Benoît Viollet M. Foretz, B. Viollet : Institut Cochin, Département Endocrinologie, Métabolisme et Cancer, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France.foretz@cochin.inserm.frviollet@cochin.inserm.frB. Guigas : Unité Hormones et Métabolisme, Institut Christian de Duve de Pathologie Cellulaire, 75, avenue Hippocrate, B-1200 Bruxelles, Belgique.Bruno.Guigas@horm.ucl.ac.besuggèrent que l’enzyme xPRMT1b est un lien direct entre l’augmentation de calcium intracellulaire et les événements en aval de l’induction neurale.Nos travaux permettent de donner la première évidence de l’expression tissu-spécifique d’une arginine N-méthyl-transférase dans un système intégré et de moduler le concept d’induction neurale par défaut (Figure 2). Nous suggérons qu’un mécanisme instructif dépendant du calcium est nécessaire pour orienter les cellules de l’ectoderme vers un destin neural [4]. ‡An increase in intracellular free calcium controls the expression of an arginine N-methyl-transferase  involved in neural determination in amphibian embryoRéFéReNces 1. Weinstein DC, Hemmati-Brivanlou A. Neural induction. Annu Rev Cell Dev Biol 1999 ; 15 : 411-33. 2. Stern CD. Neural induction : old problem, new findings, yet more questions. Development 2005 ; 132 : 2007-21. 3. Delaune E, Lemaire P, Kodjabachian L. Neural induction in Xenopus requires early FGF signalling in addition to BMP inhibition. Development 2005 ; 132 : 299-310. 4. Moreau M, Leclerc C. The choice between epidermal and neural fate : a matter of calcium. Int J Dev Biol 2004 ; 48 : 75-84. 5. Moreau M, Leclerc C, Gualandris-Parisot L, et al. Increased internal Ca2+ mediates neural induction in the amphibian embryo. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 : 12639-43. 6. Leclerc C, Webb SE, Daguzan C, et al. Imaging patterns of calcium transients during neural induction in Xenopus laevis embryos. J Cell Sci 2000 ; 113 : 3519-29. 7. Webb SE, Moreau M, Leclerc C, et al. Calcium transients and neural induction in vertebrates. Cell Calcium 2005 ; 37 : 375-85. 8. Leclerc C, Duprat AM, Moreau M. Noggin upregulates Fos expression by a calcium-mediated pathway in amphibian embryos. Dev Growth Differ 1999 ; 41 : 227-38. 9. Leclerc C, Lee M, Webb SE, et al. Calcium transients triggered by planar signals induce the expression of ZIC3 gene during neural induction in Xenopus. Dev Biol 2003 ; 261 : 381-90. 10. Leclerc C, Rizzo C, Daguzan C, et al. Neural determination in Xenopus laevis embryos : control of early neural gene expression by calcium. J Soc Biol 2001 ; 195 : 327-37. 11. Batut J, Neant I, Leclerc C, et al. xMLP is an early response calcium target gene in neural determination in Xenopus laevis. J Soc Biol 2003 ; 197 : 283-9. 12. Batut J, Vandel L, Leclerc C, et al. The Ca2+-induced methyltransferase xPRMT1b controls neural fate in amphibian embryo. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ;  102 : 15128-33. 13. Heasman J. Morpholino oligos : making sense of antisense? Dev Biol 2002 ; 243 : 209-14.341-366.indd   348 10/04/06   09:42:00NOUVELLESMAGAZINE­349M/S n° 4, vol. 22, avril 2006son mécanisme d’action cellulaire exact. La mise en évidence par Shaw et al. [1] du rôle du suppresseur de tumeur LKB1 (encore appelé STK11 pour sérine thréonine protéine kinase 11) dans le mode d’action de la metformine, ouvre désormais de nouvelles perspectives dans le traitement du diabète mais éga-lement celui du cancer. LKB1 est une protéine kinase dont des mutations ont été identifiées comme étant à l’origine du syndrome de Peutz-Jeghers, mala-die héréditaire rare caractérisée par le développement de polypes intestinaux et d’adénocarcinomes pulmonaires. La première cible de phosphorylation de LKB1 à avoir été identifiée est la protéine kinase activée par l’AMP ou AMPK (AMP-activated protein kinase), un senseur métabolique qui permet d’ajuster, en permanence et au plus près, les besoins et disponibilité énergétiques de la cellule [2, 3]. Parmi les hypothèses permettant d’expliquer la formation de tumeurs chez les patients présentant une mutation de LKB1, des défauts de signalisation dans les voies impliquant le complexe TSC/mTOR ou la protéine p53, qui sont connues pour être contrôlées par l’AMPK [4, 5], ont été avancés. L’AMPK semble toutefois exercer un rôle majeur dans le contrôle de la production hépatique de glucose puisqu’il a été montré que son activation inhibe fortement l’expression des gènes clés de la gluconéogenèse que sont la glucose 6-phosphatase (G6Pase) et la phosphoénolpyruvate carboxyki-nase (PEPCK) [6]. Dans l’élucidation des mécanismes d’action cellulaire de la metformine, des avancées récentes ont permis de mettre en évidence un rôle potentiel de l’activation de l’AMPK par cet agent antidiabétique dans le contrôle de la production hépatique de glucose [7]. De même, une amélioration de l’homéostasie glucidique et de la sensibilité à l’insuline de modèles murins diabétiques traités avec des activateurs de l’AMPK a également été démontrée [2]. Cependant, la découverte récente d’activités AMPK kinase autres que LKB1 a posé la question du rôle de LKB1 dans les effets de l’AMPK en relation avec le contrôle de l’homéostasie glucidique. Pour répondre à cette interrogation, une délétion hépatique de LKB1 a été réalisée dans le foie d’animaux adultes par l’in-fection d’animaux LKB1 floxés avec un adénovirus exprimant la recombinase Cre [1]. Cette délétion hépatique de LKB1 induit une perte de la phosphorylation de l’AMPK et provoque une augmentation importante de la glycémie ainsi qu’une intolérance au glucose (incapacité à normaliser la glycémie en réponse à une charge en glucose). Ces animaux ne pré-sentent cependant pas de résistance apparente à l’action de l’insuline, ce qui indique que l’activation du transport de glucose dans les tissus périphéri-ques n’est pas altérée. L’hyperglycémie des animaux délétés en LKB1 hépatique est vraisemblablement due à une pro-duction hépatique de glucose qui n’est plus contrôlée chez ces animaux, en lien direct avec l’augmentation de l’expres-sion des enzymes de la gluconéogenèse, notamment la G6Pase et la PEPCK.Au cours du jeûne, l’initiation du pro-gramme gluconéogénique repose conjoin-tement sur l’activation du facteur de transcription CREB (CRE-binding protein) par la PKA et le recrutement du coacti-vateur, TORC2 (transducer of regulated CREB activity 2) [8] (Figure 1). L’activité de TORC2 est contrôlée par phospho-rylation par l’AMPK sur le résidu Ser171, déterminant sa liaison à la protéine 14-3-3 et sa localisation subcellulaire [8, 9] (Figure 2). Dans le foie de souris à jeun, TORC2 est déphosphorylé et transloqué dans le noyau où il augmente l’expres-sion du coactivateur PGC-1a (peroxi-some proliferator-activated receptor gamma coactivator-1a), impliqué dans l’activation transcriptionnelle des gènes G6Pase et PEPCK en association avec les facteurs de transcription HNF4a et Foxo1 (Figure 1). À l’inverse, la déplétion de TORC2 dans les hépatocytes provoque PCREBTORC2TORC2PEPCK et G6PaseActivation de la gluconéogenèsePGC-1α PEPCKG6PaseNoyauPGC-1αFoxo1HNF-4αJeûne HépatocyteGlucagonAMPcCytoplasmePKAPiPFigure 1. Régulation  transcriptionnelle  des  gènes  de  la  gluconéogenèse  au  cours  du  jeûne.  En réponse à l’activation par la PKA, le facteur de transcription CREB recrute le coactivateur TORC2 et permet l’expression du gène codant le coactivateur PGC-1a. En association avec les facteurs de transcription HNF4a et Foxo1, PGC-1a active la transcription des gènes G6Pase et PEPCK pro-voquant une activation de la gluconéogenèse hépatique.341-366.indd   349 10/04/06   09:42:01M/S n° 4, vol. 22, avril 2006­350une diminution importante de l’expres-sion de la PEPCK, et donc de la glycémie au cours du jeûne [8]. L’apport récent des travaux de Shaw et al. montre, qu’en l’absence de LKB1, TORC2 n’est plus phosphorylé et est présent majoritai-rement dans le noyau des hépatocytes [1]. Pour démontrer le rôle de cette translocation nucléaire de TORC2 dans l’augmentation de la gluconéogenèse chez les animaux délétés en LKB1 dans le foie, les niveaux d’expression de TORC2 hépatique ont été artificiellement réduits par l’injection d’un adénovirus exprimant un ARN interférent. Dans le foie de ces animaux dont la glycémie est initialement emballée, la diminution de PGC-1a est proportionnelle à celle de TORC2, ce qui conduit, au final, à une diminution du glucose sanguin à jeun [1]. Ces données indiquent que le coac-tivateur TORC2 est une cible de LKB1 et qu’il joue un rôle crucial dans le contrôle de la gluconéogenèse. Enfin, l’originalité de cette étude a été d’établir le rôle de LKB1 dans l’inhibition de la gluconéoge-nèse hépatique induite par la metfor-mine. En effet, l’administration in vivo de metformine chez les animaux délétés en LKB1 hépatique n’a aucun effet sur la glycémie et l’activation de l’AMPK hépatique, contrairement aux animaux témoins [1], suggérant l’importance du système LKB1/AMPK dans le mode d’ac-tion de cet antidiabétique. De plus, ces résultats permettent de démontrer que l’effet normoglycémiant de la metfor-mine, dont l’origine était jusque-là très discutée, est principalement hépatique via une inhibition de la gluconéogenèse. La description de LKB1 comme suppres-seur de tumeur questionne aujourd’hui sur une action antitumorale possible de la metformine et il serait intéressant de mesurer l’incidence des cancers chez les patients diabétiques sous traitement avec la metformine [10]. En conclusion, ces travaux renforcent l’idée de l’exis-tence d’interfaces communes dans le traitement du diabète et du cancer, qui restent cependant encore à explorer. ‡cancer towards diabetes treatment : the suppressor of tumor LKB1 as a new pharmacological targetRéFéReNces 1. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 2005 ;  310 : 1642-6. 2. Kahn BB, Alquier T, Carling D, Hardie DG. AMP-activated protein kinase : ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab 2005 ; 1 : 15-25. 3. Foretz M, Taleux N, Guigas B, et al. Régulation du métabolisme énergétique par l’AMPK : une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des maladies métaboliques et cardiaques. Med Sci (Paris) 2006 ;  22 (sous presse). 4. Jones RG, Plas DR, Kubek S, et al. AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint. Mol Cell 2005 ; 18 : 283-93. 5. Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, et al. The LKB1 tumor suppressor negatively regulates mTOR signaling. Cancer Cell 2004 ; 6 : 91-9. 6. Foretz M, Ancellin N, Andreelli F, et al. Short-term overexpression of a constitutively active form of AMP-activated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycemia and fatty liver. Diabetes 2005 ;  54 : 1331-9. 7. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001 ; 108 : 1167-74. 8. Koo SH, Flechner L, Qi L, et al. The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting glucose metabolism. Nature 2005 ; 437 : 1109-11. 9. Screaton RA, Conkright MD, Katoh Y, et al. The CREB coactivator TORC2 functions as a calcium- and cAMP-sensitive coincidence detector. Cell 2004 ;  119 : 61-74. 10. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. Br Med J 2005 ; 330 : 1304-5.CREBTORC2TORC2P14-3-3 14-3-3PEPCK et G6PaseMetformineInhibition de la gluconéogenèseTORC2P Ser 171PGC-1αPEPCKG6PaseLKB1AMPKNoyauCytoplasmeHépatocyteP?PFigure 2. Mode d’action de  la metformine dans  l’inhibition de  la gluconéogenèse hépatique. En réponse à l’action de la metformine et à l’activation par le suppresseur de tumeur LKB1, l’AMPK phosphoryle le coactivateur TORC2 sur le résidu Ser171 et inhibe sa translocation dans le noyau. La séquestration de TORC2 dans le cytoplasme par la protéine 14-3-3 empêche l’activation du programme gluconéogénique et inhibe la production hépatique de glucose341-366.indd   350 10/04/06   09:42:02

Du cancer au traitement du diabète : Le suppresseur de tumeur LKB1 comme nouvelle cible pharmacologique

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