Devys, Didier

Helmlinger, Dominique

Tora, Làszlò

Érudit

Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org  « Rôle d’une désorganisation de la chromatine dans la neurodégénérescence due à uneexpansion de polyglutamine dans l’ataxine-7 / Role of chromatin alterations inneurodegeneration induced by polyglutamine-expanded ataxin-7 » Dominique Helmlinger, Làszlò Tora et Didier DevysM/S : médecine sciences, vol. 22, n°8-9, 2006, p. 700-702.   Pour citer ce document, utiliser l'information suivante :  URI: http://id.erudit.org/iderudit/013776arDOI: 10.7202/013776arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 12:18M/S n° 8-9, vol. 22, août-septembre 2006 700> Les maladies par expansion de poly-glutamine tiennent une place particu-lière parmi les maladies neurodégéné-ratives. Elles constituent un groupe de neuf maladies héréditaires, comprenant la maladie de Huntington et plusieurs formes d’ataxies spinocérébelleuses, dues à une expansion de triplets CAG dans la séquence codante de neuf gènes différents [1, 2]. Le seuil pathologi-que apparait similaire avec des allèles mutés portant plus de ~ 30-40 triplets CAG, et la sévérité de la maladie est corrélée à la taille de l’expansion. La mutation se traduit par la synthèse d’une protéine avec une expansion d’un motif polyglutamine provoquant un dys-fonctionnement et une mort neuronale. Cependant, les mécanismes expliquant la toxicité neuronale des expansions de polyglutamine sont encore mal compris. Malgré les propriétés communes de ces mutations et l’expression ubiquitaire des gènes portant l’expansion CAG, cha-que maladie se distingue par une sensi-bilité particulière de certains types de neurones.Les expansions de polyglutamine entraî-nent une toxicité par gain de fonction, faisant appel à des mécanismes com-muns, liés directement à l’expansion de polyglutamine. Par ailleurs, des méca-nismes propres à chaque maladie, liés au contexte protéique dans lequel se situe le motif polyglutamine, expliquent la spécificité de l’atteinte neuronale dans ces maladies. Il paraît donc crucial d’identifier précisément la fonction de ces protéines afin de déterminer si elle est altérée par la mutation. À cet égard, l’étude de l’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) a permis d’identifier de nouvelles anomalies induites par les expansions de polyglutamine. En effet, nous avons récemment montré que l’ataxine-7 (ATXN7), la protéine mutée dans SCA7, est une nouvelle sous-unité d’un complexe transcriptionnel, TFTC/STAGA (TBP-free TAF-containing complex/SPT3/TAF9/GCN5 acetyltrans-ferase complex) [3]. TFTC/STAGA est un co-activateur de la transcription, servant de pont entre un facteur de transcription lié à son promoteur et l’ARN polymérase II. TFTC/STAGA stimule également la transcription grâce à l’ac-tivité d’acétylation de l’histone H3 porté par la sous-unité GCN5. La fonction de l’ATXN7 était donc clairement identifiée et ce résultat a ensuite été confirmé par deux autres groupes [4, 5].Ataxie spinocérébelleuse de type 7  et atteinte rétinienneD’autre part, SCA7 est la seule maladie par expansion de polyglutamine dans laquelle la rétine est atteinte [6]. Plu-sieurs groupes ont analysé la toxicité de l’ATXN7 mutée dans la rétine de souris transgéniques et identifié des anomalies transcriptionnelles reproductibles entre les différents modèles utilisés [7-9]. Des anomalies transcriptionnelles ont également été observées dans d’autres modèles de maladies par expansion de polyglutamine, mais les mécanismes en cause et les liens avec les phénoty-pes observés demeurent obscurs dans la plupart des cas [10]. L’analyse de la rétinopathie dans les modèles SCA7 a montré une diminution de l’expres-sion de gènes spécifiques des photo-récepteurs. En particulier, la perte des protéines de la transduction du signal lumineux, explique la perte de l’activité des photorécepteurs des souris modèles. L’ensemble de ces observations offrait alors la possibilité d’étudier comment l’expansion de polyglutamine modifie la fonction normale de l’ATXN7 à l’inté-rieur du complexe TFTC/STAGA et com-ment ceci affecte l’expression des gènes impliqués dans l’activité des photoré-cepteurs.Dérèglement du complexe  transcriptionnel TFTC/STAGA  et modification de la chromatinePlusieurs études récentes suggèrent en effet que le dysfonctionnement des pho-torécepteurs dans différents modèles de SCA7 est lié à une fonction anormale de TFTC/STAGA entraînant des modi-fications de la chromatine. L’analyse de complexes TFTC/STAGA à partir de cellules en culture ou dans la levure suggère que l’incorporation de l’ATXN7 mutée induit une diminution de l’incor-poration de certaines sous-unités dans ces complexes et une perte de l’activité NOUVELLERôle d’une désorganisation  de la chromatine  dans la neurodégénérescence due à une expansion de polyglutamine dans l’ataxine-7Dominique Helmlinger, Làszlò Tora, Didier DevysL. Tora, D. Devys : Institut de Génétique  et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/Inserm/ULP, BP 10142, 67404 Illkirch Cedex, CU de Strasbourg, France.D. Helmlinger : Institut de Génétique  et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/Inserm/ULP, BP 10142, 67404 Illkirch Cedex, CU de Strasbourg, France. Department  of Genetics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, États-Unis.devys@igbmc.u-strasbg.frNOUVELLES   MAGAZINE 701M/S n° 8-9, vol. 22, août-septembre 2006d’acétylation des histones [4, 5]. Ces travaux montrent également que CRX (retinal cone-rod homeobox factor), un facteur de transcription spécifique des photorécepteurs, interagit avec l’ATXN7 in vitro. Leurs résultats suggèrent que TFTC/STAGA pourrait être recruté par CRX sur les promoteurs des gènes forte-ment exprimés dans les photorécepteurs. Chez les patients SCA7, l’ATXN7 avec une expansion polyglutamine inhiberait l’activité d’acétylation des histones de TFTC/STAGA et le recrutement de CRX sur les promoteurs des gènes spécifiques des photorécepteurs.Cependant ces observations sont con-tredites par une étude récente, fondée exclusivement sur l’analyse de la rétine de souris SCA7 dans lesquelles des ano-malies transcriptionnelles caractéristi-ques sont à l’origine du dysfonctionne-ment des photorécepteurs [11]. Dans ces modèles SCA7, nous avons identifié des modifications extrêmement sévères de la structure de la chromatine. Alors que les photorécepteurs normaux présentent une large région d’hétérochromatine centrale et un fin liseré d’euchromatine périphéri-que, on observe un élargissement consi-dérable des noyaux des photorécepteurs avec une décondensation majeure du territoire d’hétérochromatine centrale dans la rétine des souris SCA7 (Figure 1). Ces modifications sont précoces et leur progression est directement corrélée à la répression de l’expression des gènes spécifiques des photorécepteurs.L’acétylation des histones entraînant une décondensation de la chromatine, nous avons alors analysé les complexes TFTC/STAGA dans les rétines de souris témoins et SCA7. Nous avons observé que la composition et l’activité d’acétyla-tion des histones des complexes ayant incorporé l’ATXN7 mutée est identique à celles des complexes contenant l’ATXN7 normale. Cependant, le recrutement de TFTC/STAGA sur les promoteurs des gènes spécifiques des photorécepteurs est aug-menté dans les souris SCA7 par rapport aux souris témoins et, en accord avec ce résultat, ces promoteurs sont hypera-cétylés. Ce résultat est très surprenant car nous observons une diminution de l’expression des gènes dont les promo-teurs sont hyperacétylés chez les souris SCA7, alors que, selon le code de modi-fication des histones [12], l’acétylation des histones facilite la transcription. En revanche, la décondensation globale de la chromatine observée dans les photo-récepteurs des souris SCA7 pourrait être causée par cette hyperacétylation, mais devrait être associée à une augmenta-tion de l’expression d’un grand nombre de gènes. Là encore, nous avons observé l’inverse puisque l’étude du transcrip-tome des rétines de souris SCA7 a montré que l’expression d’une faible proportion de gènes (~ 1-2 %) est modifiée et dans le sens d’une diminution pour la plupart.Sur la base de ces observations, nous suggérons le modèle suivant (Figure 1) : l’incorporation de l’ATXN7 mutée dans les Figure  1.  Réorganisation  de  la  chromatine  et  perte  de  l’expression  des  gènes  spécifiques  des photorécepteurs  dans  la  rétine  des  souris  SCA7.  A. Images de microscopie électronique des noyaux des photorécepteurs de type bâtonnets dans les souris témoins (R7N) et SCA7 (R7E). Les bâtonnets normaux sont caractérisés par une large région d’hétérochromatine centrale et un liseré d’euchromatine périphérique. L’ATXN7 mutée provoque une augmentation très importante du volume nucléaire et une décondensation majeure de l’hétérochromatine centrale. B. Modèle des effets d’une expansion polyglutamine dans ATXN7 (bas). Dans les bâtonnets normaux, les gènes spécifiques des photorécepteurs, tel que le gène codant pour la rhodopsine, sont localisés dans la région périphérique d’hétérochromatine où une forte concentration d’activateurs (A) et de facteurs généraux de la transcription (GTF) permet d’atteindre de forts niveaux d’expression. Dans les souris SCA7, une augmentation du recrutement de TFTC/STAGA sur le promoteur provoque une hyperacétylation des histones. La décondensation de la chromatine entraîne une dilution des facteurs de transcription (A et GTF) expliquant la diminution de l’expression des gènes fortement exprimés dans les bâtonnets (adapté de [11]).R7NTFTCSTAGATFTCSTAGATFTCSTAGARho RhoR7EABM/S n° 8-9, vol. 22, août-septembre 2006 702complexes TFTC/STAGA induit un recru-tement aberrant de ces complexes aux gènes spécifiques des photorécepteurs. Cela induit une hyperacétylation des his-tones, la décondensation de la chroma-tine et une augmentation de la taille du noyau des photorécepteurs entraînant une « dilution » des facteurs de trans-cription. Cet effet de « dilution » condui-rait à une diminution de l’expression des gènes qui sont normalement spéci-fiquement et fortement exprimés dans la rétine. Le contrôle de leur expression serait le plus sensible à une perturbation de l’architecture particulière des noyaux des photorécepteurs. Cette hypothèse est renforcée par l’observation d’une dis-tribution des gènes fortement exprimés dans l’euchromatine périphérique, alors que des gènes non exprimés sont localisés dans l’hétérochromatine centrale. Cette répartition est perdue dans les photoré-cepteurs des souris SCA7, expliquant ainsi le profil d’expression des gènes observé chez ces animaux. En conclusion, ces étu-des montrent la nécessité de comprendre la fonction normale des protéines portant l’expansion de polyglutamine et indiquent que des modifications de la chromatine pourraient jouer un rôle majeur dans les maladies neurodégénératives. ‡Role of chromatin alterations  in neurodegeneration induced  by polyglutamine-expanded ataxin-7RÉFÉRENCES 1. Cummings CJ, Zoghbi HY. Trinucleotide repeats : mechanisms and pathophysiology. Annu Rev Genomics Hum Genet 2000 ; 1 : 281-328. 2. Lebre A, Brice A. Maladies par expansion de polyglutamine. Données moléculaires et physiopathologiques. Med Sci (Paris) 2001 ;  17 : 1149-57. 3. Helmlinger D, Hardy S, Sasorith S, et al. Ataxin-7 is a subunit of GCN5 histone acetyltransferase-containing complexes. Hum Mol Genet 2004 ; 13 : 1257-65. 4. McMahon SJ, Pray-Grant MG, Schieltz D, et al. Polyglutamine-expanded spinocerebellar ataxia-7 protein disrupts normal SAGA and SLIK histone acetyltransferase activity. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ; 102 : 8478-82. 5. Palhan VB, Chen S, Peng GH, et al. Polyglutamine-expanded ataxin-7 inhibits STAGA histone acetyltransferase activity to produce retinal degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ;  102 : 8472-7. 6. Michalik A, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Spinocerebellar ataxia type 7 associated with pigmentary retinal dystrophy. Eur J Hum Genet 2004 ; 12 : 2-15. 7. Helmlinger D, Abou-Sleymane G, Yvert G, et al. Disease progression despite early loss of polyglutamine protein expression in SCA7 mouse model. J Neurosci 2004 ; 24 : 1881-7. 8. La Spada AR, Fu YH, Sopher BL, et al. Polyglutamine-expanded ataxin-7 antagonizes CRX function and induces cone-rod dystrophy in a mouse model of SCA7. Neuron 2001 ; 31 : 913-27. 9. Yoo SY, Pennesi ME, Weeber EJ, et al. SCA7 knockin mice model human SCA7 and reveal gradual accumulation of mutant ataxin-7 in neurons and abnormalities in short-term plasticity. Neuron 2003 ; 37 : 383-401. 10. Sugars KL, Rubinsztein DC. Transcriptional abnormalities in Huntington disease. Trends Genet 2003 ; 19 : 233-8. 11. Helmlinger D, Hardy S, Abou-Sleymane G, et al. Glutamine-expanded ataxin-7 alters TFTC/STAGA recruitment and chromatin structure leading to photoreceptor dysfunction. PLoS Biol 2006 ; 4 : e67. 12. Jenuwein T, Allis CD. Translating the histone code. Science 2001 ; 293 : 1074-80.NOUVELLELe contenu émotionnel  des mots peut moduler  leur accès à la conscienceRaphaël Gaillard, Antoine Del Cul,  Lionel Naccache, Stanislas Dehaene> Quel accès pouvons-nous avoir à des stimulus non consciemment perçus ? Quel est le niveau de complexité et d’abstrac-tion d’un processus cognitif non cons-cient ? Il a été montré que des stimulus émotionnels non symboliques tels que des visages exprimant la peur peuvent moduler l’activité des structures céré-brales impliquées dans la perception et l’expression des émotions. Cette modu-lation persiste, notamment au niveau des amygdales cérébrales, lorsque ces visa-ges sont présentés dans des conditions subliminales, c’est-à-dire lorsqu’ils ne sont pas perçus consciemment [1, 2]. De même un patient dont le cortex visuel a été détruit (cécité corticale) n’est pas capable d’indiquer la position d’un visage dans l’espace mais catégorise correctement la valence émo-tionnelle exprimée par celui-ci, comme si l’émotion exprimée par ce visage était néanmoins perçue [3, 4]. Cette perfor-mance, en l’absence de toute percep-tion consciente, a amené à formuler l’hypothèse d’une voie sous-corticale qui viendrait activer très rapidement les amygdales cérébrales face à des stimu-lus correspondant à des menaces phy-logénétiques (araignée, serpent, visage par exemple) [5].La situation est très différente pour des stimulus symboliques tels que des mots. En effet on sait que leur lecture implique un certain nombre d’étapes corticales permettant leur reconnaissance et l’ac-cès à leur sens [6]. Qu’en est-il lorsque ces mots ne sont pas consciemment perçus ? Nous avons pu montrer dans une étude publiée l’année dernière que R. Gaillard, A. Del Cul :  Inserm U562, IFR 49, CEA/DRM/DSV, Orsay, France.L. Naccache : Inserm U562, IFR 49, CEA/DRM/DSV, Orsay, France et Fédération de Neurophysiologie Clinique,  Fédération de Neurologie, IFR 49, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.S. Dehaene : Inserm U562, IFR 49, CEA/DRM/DSV, Orsay, France et Collège de France, 11, place Marcelin Berthelot,  75005 Paris, France.raphael.gaillard@normalesup.org

Rôle d’une désorganisation de la chromatine dans la neurodégénérescence due à une expansion de polyglutamine dans l’ataxine-7

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