Chaput, Nathalie

Taieb, Julien

Ullrich, Evelyn

Zitvogel, Laurence

Érudit

Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org  « Une nouvelle cellule dendritique impliquée dans l’immunité anti-tumorale / Interferon-producing killer dendritic cells (IKDC) » Nathalie Chaput, Julien Taieb, Evelyn Ullrich et Laurence ZitvogelM/S : médecine sciences, vol. 22, n°6-7, 2006, p. 567-568.   Pour citer ce document, utiliser l'information suivante :  URI: http://id.erudit.org/iderudit/013491arDOI: 10.7202/013491arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 11:30NOUVELLES   MAGAZINE 567M/S n° 6-7, vol. 22, juin-juillet 2006NOUVELLEUne nouvelle cellule dendritique impliquée dans l’immunité anti-tumoraleNathalie Chaput, Julien Taieb, Evelyn Ullrich, Laurence Zitvogel> Les cellules natural killer (NK) et les cellu-les dendritiques (CD) jouent un rôle central dans les réponses immunitaires innées et acquises [1, 2]. De plus, ces cellules sont des acteurs importants de la réponse anti-tumorale [3, 4]. Enfin, il a été démontré que l’IFNγ a un rôle crucial dans l’immuno-suveillance antitumorale [4]. Nous avons démontré récemment, chez des souris, que la principale source d’IFNγ provenait non pas des cellules NK mais d’une nouvelle population de CD dénommées IKDC (inter-feron-producing killer dendritic cells) [5]. Ces cellules ont un phénotype particulier car elles co-expriment des marqueurs de cellu-les NK et de CD [5, 6]. En contact avec des lignées tumorales, ces cellules sont capables de sécréter de fortes quantités d’IFNγ et de tuer les lignées tumorales par un mécanisme pro-apoptotique dépendant de TRAIL. De plus, le transfert adoptif de ces IKDC chez des souris Rag2-/-IL2rγ-/- permet le rejet de tumeur. Les IKDC représentent donc une nouvelle population de CD participant à la réponse immunitaire antitumorale.Caractéristiques phénotypiques  et morphologiques de IKDCLors d’un travail antérieur, notre équipe a montré que le Glivec® (STI571, imatinib mésylate), un inhibiteur de tyrosine kinase (c-Kit, bcr/abl et PDGFR-α), avait une action antitumorale dépendante des cellu-les NK1.1+ [7]. Afin d’augmenter ces effets antitumoraux, nous avons combiné le Gli-vec® avec de l’interleukine-2 (IL-2). Dans un modèle de métastases pulmonaires de mélanome murin (B16F10), l’association Glivec®+IL-2 a permis d’obtenir des effets antitumoraux supérieurs à ceux observés après traitement par Glivec® ou IL-2 seuls. L’étude des cellules infiltrant la tumeur (immuno-histochimie et cytométrie) a révélé des cellules ayant un phénotype jus-qu’alors jamais décrit. En effet, ces cellules co-expriment à la fois des marqueurs de cellules NK (NK1.1+/DX5+/NKG2D+) et de CD (CD11c+/B220+/I-Ab). De plus, ces cellules n’expriment pas les marqueurs dendriti-ques plasmacytoïdes, PDCA1 et Gr1 [5].Cette nouvelle population cellulaire est retrouvée dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions, le foie et les poumons. Une analyse en microscopie électronique montre que ces cellules à l’état de repos sont de très petite taille (5 à 6 µm), plus petites que des cellules NK, elles ont peu d’expansions cyto-plasmiques, un rapport nucléocytoplasmique très élevé, un cytoplasme dense contenant peu de mitochondries mais de nombreuses structures multivésiculaires (figure 1). Ainsi, notre thérapie associant le Glivec® et l’IL-2 nous a permis d’identifier une nouvelle population de CD CD11c+B220+ ayant une morphologie unique et qui co-expriment des marqueurs de cellules NK (DX5, NK1.1 et NKG2D) appelées IKDC (interferon-produ-cing killer dendritic cells) [5, 6].Mécanisme d’action antitumoral des IKDCLes IKDC sont capables de tuer sponta-nément des cellules tumorales in vitro. L’étude des mécanismes impliqués dans cette cytotoxicité montre que les effets antitumoraux observés  lors de l’adminis-tration de notre combinaison dépendent d’un récepteur de mort cellulaire le TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). En effet, l’association Glivec® + IL-2 n’est plus efficace lorsque les animaux reçoivent un anticorps permettant de bloquer TRAIL J. Taieb, L. Zitvogel, E. Ullrich : Inserm U805, Faculté de Médecine Paris Sud- Université Paris XI. N. Chaput : Inserm U805, CIC Biothérapies, Faculté de Médecine Kremlin Bicêtre. Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94805Villejuif, France.nathalie.chaput@psl.aphp.frFigure 1. Morphologie  des  IKDC. A. Photo de microscopie électronique d’une IKDC de rate de souris phagocytant des débris cellulaires après coculture de 24 heures avec des cellules tumorales B16F10 (réalisée par Graça Raposo, Institut Curie, Paris, France). B. Photo d’une coloration en May Grünwald Giemsa d’IKDC (rate de souris sans culture) après cytospin.ABin vivo. Cette inhibition est confirmée au niveau cellulaire in vitro. De plus, l’ex-pression de TRAIL à la surface des IKDC est confirmée par cytométrie en flux [5]. Parmi les autres mécanismes explorés, les expérimentations faite chez la souris Tnf-/- a permis d’exclure un mécanisme dépendant du TNF [5].Comme l’expression de TRAIL est, entre autres, contrôlée par l’IFN type II [8, 9] nous avons testé l’efficacité de notre traitement chez des souris IFN de type II R-/-. Chez ces souris, l’efficacité de la combinaison thé-565-580.indd   567 07/07/06   09:13:47M/S n° 6-7, vol. 22, juin-juillet 2006 568rapeutique Glivec® + IL-2 est totalement inhibée. L’étude in vitro des IKDC démon-tre, qu’en présence de cellules tumorales, elles deviennent capables de sécréter des quantités importantes d’IFNγ, et cela de manière beaucoup plus importante que les cellules NK [5]. De plus, le contact avec des cellules tumorales B16F10 est nécessaire mais suffisant pour induire la sécrétion d’IFNγ par les IKDC, alors que les cellules NK, dans ces conditions, n’en produisent pas [5], cette sécrétion étant évidemment augmentée en présence de notre combi-naison Glivec® + IL-2. Enfin, le transfert adoptif de cellules IKDC dans des tumeurs B16F10 implantées en sous-cutané chez des souris Rag2-/-IL2rγ-/- permet une inhibition totale de la croissance tumorale lorsque les IKDC proviennent de souris C57BL/6 traitées par Glivec® + IL-2 [5]. Toutes ces observa-tions nous permettent de conclure que les IKDC sont cytotoxiques par un mécanisme dépendant de TRAIL et que la régulation de l’expression de TRAIL sur les IKDC dépend très probablement de l’IFNγ qu’elles sécrè-tent [5, 10].L’équipe des « co-découvreurs » de Franck Housseau, a permis de démonter que ces cellules sont aussi capables de sécréter de l’IFNα en présence de séquences ODN CpG [6]. Ils démontrent, in vitro, que les IKDC activées par des séquences CpG sont capa-bles d’être c y t o t o x i -ques par un mécanisme dépendant de NKG2D. De plus, cette équipe montre que les IKDC sont c a p a b l e s d’apprêter un anti-gène et de le présenter au lympho-cytes T CD4+ [6].Du fait de leur capa-cité à tuer des cibles et à présenter des antigè-nes, les IKDC peuvent être considérées comme des CD essen-tielles per-mettant le lien entre i m m u n i t é innée et a c q u i s e (Figure 2).Conclusion et perspectivesLa pertinence physiologique de cette décou-verte ne sera pas évidente tant que l’homolo-gue humain ne sera pas identifié. Les tumeurs pressenties sensibles in vitro à la lyse par TRAIL et/ou l’effet anti-angiogénique de l’IFNγ seront prochainement les cibles des essais cliniques combinant Glivec® et IL-2, sous réserve d’un soutien de Novartis. L’Institut Gustave Roussy s’efforcera de lancer ces essais de Phase I/II rapidement. Un des objectifs de ce type d’essai est de mettre en lumière l’homologue humain de l’IKDC murine pour prévoir son expansion ex vivo et sa réinjection à plus long terme. Si les thé-rapies cellulaires dendritiques se retrouvent en difficulté en 2006, c’est en partie parce que ces cellules migrent mal aux ganglions et qu’elles présentent difficilement les antigènes exogènes tumoraux aux lymphocytes T. Notre IKDC pour-rait peut-être faire d’une pierre deux coups. C’est une CD tueuse et présentatrice d’antigè-nes. L’équipe américaine « co-découvreuse » a pu effectivement démontrer que l’IKDC migrait du sang vers le ganglion dans la zone riche en T pour éduquer les lymphocytes T. Nous devons nous efforcer de démontrer qu’elle tue puis présente les a ntigènes tumoraux à tous les ganglions de l’organisme. Cette démonstration serait vraiment une victoire pour les spécialistes du domaine et le monde de la vaccination. ◊Interferon-producing killer dendritic cells (IKDC)RÉFÉRENCES 1. Cerwenka A, Lanier LL. Natural killer cells, viruses and cancer. Nat Rev Immunol 2001 ; 1 : 41-9. 2. Steinman RM. Some interfaces of dendritic cell biology. Apmis 2003 ; 111 : 675-97. 3. Kaplan DH, Shankaran V, Dighe AS, et al. Demonstration of an interferon gamma-dependent tumor surveillance system in immunocompetent mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ;  95 : 7556-61. 4. Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, et al. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001 ; 410 : 1107-11. 5. Taieb J, Chaput N, Menard C, et al. A novel dendritic cell subset involved in tumor immunosurveillance. Nat Med 2006 ;  12 : 214-9. 6. Chan CW, Crafton E, Fan HN, et al. Interferon-producing killer dendritic cells provide a link between innate and adaptive immunity. Nat Med 2006 ; 12 : 207-13. 7. Borg C, Terme M, Taieb J, et al. Novel mode of action of c-kit tyrosine kinase inhibitors leading to NK cell-dependent antitumor effects. J Clin Invest 2004 ; 114 : 379-88. 8. Smyth MJ, Takeda K, Hayakawa Y, et al. Nature’s TRAIL : on a path to cancer immunotherapy. Immunity 2003 ; 18 : 1-6. 9. Yagita H, Takeda K, Hayakawa Y, et al. TRAIL and itsreceptors as targets for cancer therapy. Cancer Sci 2004 ; 95 : 777-83. 10. Shortman K, Villadangos JA. Is it a DC, is it an NK ? No, it’s an IKDC. Nat Med 2006 ; 12 : 167-8.Figure 2. Mécanisme d’action des IKDC. Les IKDC peuvent exercer différentes fonctions. En effet, elles sont tueuses et aussi capables de présenter des antigènes aux lymphocy-tes T. L’activation des IKDC aboutit à la production d’interférons [5, 6]. L’IFNγ permet-trait d’augmenter l’expression de TRAIL à la surface des IKDC (A). Les IKDC ainsi activées tuent les cellules tumorales par un mécanisme dépendant de TRAIL (B). Comme les IKDC activées ont également la capacité d’exprimer des molécules du CMH II, elles pourraient être capables d’apprêter les antigènes tumoraux et de les présenter aux lymphocytes T CD4+ initiant ainsi une réponse immunitaire acquise (C).565-580.indd   568 07/07/06   09:13:48

Une nouvelle cellule dendritique impliquée dans l’immunité anti-tumorale

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