Gizard, Florence

Staels, Bart

Érudit

Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org  « Rôle protecteur de la voie fibrates/p16INK4A dans les lésions vasculaires occlusives / Thefibrate-activated PPARα/p16INK4A pathway inhibits vascular smooth muscle cell proliferation andvascular occlusion » Florence Gizard et Bart StaelsM/S : médecine sciences, vol. 22, n° 4, 2006, p. 351-353.   Pour citer ce document, utiliser l'information suivante :  URI: http://id.erudit.org/iderudit/012801arDOI: 10.7202/012801arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 08:30NOUVELLESMAGAZINE­351M/S n° 4, vol. 22, avril 2006> Malgré d’importants progrès réalisés au cours de ces dernières décennies, les maladies cardiovasculaires restent à l’heure actuelle la première cause de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés [1]. C’est pourquoi l’amé-lioration des traitements préventifs et thérapeutiques représente un important enjeu humain, économique et social. Elle requiert avant tout une meilleure con-naissance des mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans la physio-pathologie de l’athérosclérose.L’athérosclérose est à l’origine de la plupart des maladies cardiovasculaires. Maladie progressive multi-factorielle, elle se caractérise par l’accumulation de lipides et de tissu conjonctif fibreux dans les artères [2]. La sécrétion de cytoki-nes et de facteurs de croissance induite localement en réponse à la lésion de la paroi artérielle provoque l’activation et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CML). La formation d’une hyperplasie intimale qui en résulte peut entraîner l’occlusion de la lumière artérielle. Cette induction de la proli-fération des CML, associée à la réponse inflammatoire locale dans la paroi vas-culaire joue ainsi un rôle décisif dans le développement de l’athérosclérose. Elle intervient aussi dans la survenue de complications après des procédures médicales pour traiter la maladie, telles que la resténose-occlusion secondaire à une angioplastie transluminale avec ou sans mise en place d’une prothèse endo-coronaire (stent) - et la vasculopathie du greffon lors d’un pontage veineux [3]. La resténose survient chez 30 % à 50 % des patients après une inter-vention coronarienne percutanée, et 20 % d’entre eux devront subir d’autres interventions, par exemple un pontage, lui-même limité par le risque de rejet de la greffe veineuse à la suite de l’obs-truction luminale [4].L’activation des CML induit leur change-ment phénotypique, qui est associé à une altération des mécanismes contrôlant le NOUVELLERôle­protecteur­de­la­voie­fibrates/p16INK4A­dans­les­lésions­vasculaires­occlusivesFlorence Gizard, Bart StaelsInstitut Pasteur de Lille, Département d’Athérosclérose, Inserm U545, Université de Lille2, 59019 Lille, France.Florence.Gizard@pasteur-lille.frcycle cellulaire. Alors que les cellules de la paroi artérielle normale sont en phase G0 du cycle cellulaire (état quiescent, différentié et contractile), leur activa-tion induit leur progression à travers la phase G1 et l’entrée en phase S, phase de duplication des chromosomes (état dé-différencié, synthétique et prolifératif, ressemblant à un phénotype de cellules embryonnaires) [5]. La transition G1 à S est principalement contrôlée par Figure 1.  Les  fibrates  inhibent  la  progression du  cycle  cellulaire  de  la  phase G1  en  phase  S via l’induction de  p16  et  l’inhibition  conséquente  de  la  phosphorylation de  pRB. Dans les cellules de mammifères, la phosphorylation du produit du gène du rétinoblastome (pRB) par les kinases dépendantes des cyclines (CDK) permet la libération des facteurs de transcription de la famille E2F et représente le point de restriction (ou point de non-retour) de la transition G1 à S [6]. Elle dépend des niveaux d’expression des cyclines et des inhibiteurs des CDK (CDKI). La fonction de p16 - à la fois CDKI et suppresseur de tumeur - est unique dans son interdépendance avec celle de pRB [6, 12].CYC DG1G2SMcdk1CYC Bcdk1/2CYC APpRbpRbE2F E2Fcdk2CYC Ecdk 4,6+p16PPARα+Mitogènes : PDGF, FGF, insuline, thrombineCytokines et médiateurs inflammatoires :IL-6, CRP, ostéopontine +-CYC Ecdk2+FibratesPoint derestriction G0++gènes dela phase S341-366.indd   351 10/04/06   09:42:03M/S n° 4, vol. 22, avril 2006­352la phosphorylation de pRB (produit du gène du rétinoblastome) par les kina-ses dépendantes des cyclines (CDK) [6] (Figure 1). Ces CDK sont activées par leur liaison avec des cyclines et inhibées par des inhibiteurs des CDK (CDKI), qui sont exprimés transitoirement et spécifique-ment au cours du cycle cellulaire [6]. Ainsi, l’augmentation de la phospho-rylation de pRB est considérée comme le point de départ de la formation de l’hyperplasie intimale [3]. La caractéri-sation des mécanismes mis en jeu dans cette (dé)régulation du cycle cellulaire des CML et la recherche de stratégies pour les contrer apparaît aujourd’hui clairement comme un objectif majeur dans la recherche contre l’athérosclérose et les maladies vasculaires occlusives associées.Les fibrates (tels que le gemfibrozil, bezafibrate, ciprofibrate et fénofibrate), molécules synthétiques, sont des médi-caments actuellement administrés seuls ou en combinaison avec les statines aux patients qui ont un risque cardio-vasculaire élevé (tels que les patients diabétiques et les patients ayant eu un infarctus) pour empêcher la progression de l’athérosclérose [7]. En prévention secondaire, ils diminuent la morbidité due aux maladies cardiovasculaires [7, 8]. Sur le plan moléculaire, ils agis-sent via la liaison avec le récepteur nucléaire PPARa (peroxisome prolifera-tor-activated receptor a) provoquant sa dimérisation avec un autre récepteur nucléaire, le RXR (retinoid X-receptor) [9]. L’hétérodimère se lie alors sur des éléments spécifiques de l’ADN (appelés PPAR-response elements ou PPRE) pour activer l’expression des gènes cibles de PPARa. Par ailleurs, PPARa activé peut aussi réguler indirectement l’expression du gène cible en se liant à des protéines elles-mêmes fixées sur l’ADN [7]. L’effet bénéfique des fibrates a été attribué à leur action métabolique systémique menant à l’amélioration du profil lipi-dique, caractérisée par une diminution des taux de triglycérides et de VLDL (very low-density lipoproteins), et une augmentation des taux de HDL (high-density lipoproteins) dans le plasma [7]. Cependant, plusieurs études clini-ques récentes (BECAIT, LOCAT et DAIS) ont mis en évidence la mise en jeu des voies alternatives à la voie systémique dans l’effet inhibiteur des fibrates sur la progression de la plaque athéromateuse [7]. De plus, dans l’essai de prévention secondaire VA-HIT, la diminution de l’in-cidence des problèmes cardiovasculaires observée après traitement au gemfibrozil ne pouvait pas être corrélée uniquement à l’augmentation des taux de HDL [8]. Corrélativement, plusieurs données in vitro et ex vivo ont récemment mis en évidence un rôle direct de PPARa sur le contrôle de l’efflux du cholestérol et de la réponse inflammatoire sur les cellules de la paroi vasculaire [7]. Tout récem-ment, nous avons étudié l’éventuel rôle de PPARa dans le contrôle de la progres-sion du cycle cellulaire des CML [10].Pour ce faire, nous avons utilisé : (1) des CML aortiques primaires humaines et murines induites pour proliférer dans du milieu normal après avoir été synchro-nisées en G0/G1 par incubation dans du milieu carencé en sérum et facteurs de croissance ; et (2) un modèle murin de lésion mécanique de l’artère caroti-dienne [11] provoquant une destruction de la couche endothéliale et une rupture de la lame élastique interne. À la suite de cette lésion, il se forme une néoin-tima due à l’accumulation excessive de CML et de matrice extracellulaire dans la zone intimale de la paroi artérielle, processus observé au cours de la resté-nose humaine [11]. Ces travaux nous ont permis de montrer que PPARa activé par les fibrates inhibe la phosphorylation de pRB et la transition G1 à S du cycle cellu-laire via l’augmentation de l’expression du CDKI p16INK4A (ou p16).Jusqu’alors, p16 était connu comme gène suppresseur de tumeur, sa perte de fonc-tion étant impliquée dans l’initiation et le développement de certains cancers : leucémie lymphoblastique aiguë, lym-phome, carcinome pulmonaire et méla-nome [6, 12, 13]. La fonction de p16 en tant que CDKI est unique, car son activité est interdépendante de celle de pRB : son expression est régulée au niveau transcriptionnel par les niveaux d’ex-pression et de phosphorylation de pRB et elle intervient dans le rétrocontrôle négatif de la transition G1 à S induite par activation mitogène [12] (Figure 1). De Figure 2. Régulation du gène codant p16 par PPARa activé par les fibrates. Sous activation par les fibrates, PPARa forme un hétérodimère avec RXR et active l’expression du gène codant p16 via deux mécanismes dits de trans-activation : (1) sa liaison directe avec l’ADN au niveau d’un PPRE consensus (qui correspond à une séquence DR1 dégénérée), comme cela a été bien caractérisé pour de nombreux gènes cibles de PPARa [7], et (2) son interaction avec des protéines Sp1 à proximité du site d’initiation de la transcription (indiqué par la flèche). L’ATG correspond au site d’initiation de la traduction.Sp1PPARα-382 -76p16INK4A+1-4721023ATGSp1 Sp1 Sp1PPARα RXRAGGAGACAGGACARαFibratesNoyauRétinoïdesPPRE Sites de liaisonà Sp1 341-366.indd   352 10/04/06   09:42:04NOUVELLESMAGAZINE­353M/S n° 4, vol. 22, avril 2006façon intéressante, nous avons noté que l’expression de p16 est drastiquement augmentée à la suite de la lésion caro-tidienne, suggérant que p16 est aussi induit comme rétrocontrôle négatif au stress vasculaire afin de limiter le déve-loppement de l’hyperplasie intimale. De plus, la prolifération des CML (primaires ou dans le modèle murin de lésion de l’artère carotidienne) est considérable-ment augmentée chez des souris inva-lidées pour l’expression de p16 (souris p16-/-) [13]. Ces résultats indiquent pour la première fois qu’un suppresseur de tumeur peut être impliqué dans le (dys)fonctionnement vasculaire.Plusieurs études avaient montré précé-demment que, comme pour p16, l’ac-tivité de PPARa est induite principale-ment en réponse aux stress (tels que le jeûne, un régime riche en graisses, une exposition à des facteurs inflammatoi-res). Nos travaux indiquent aussi un rôle majeur de PPARa dans la réponse à la lésion vasculaire, notamment parce que la déficience de l’expression de PPARa exacerbe l’induction de la prolifération des CML et l’hyperplasie intimale chez les souris PPARa-/-, mais ne modifie pas de façon significative la morphologie de la paroi vasculaire normale [10]. Par ailleurs, une caractérisation molé-culaire approfondie des mécanismes impliqués dans la voie PPARa/p16 a montré que p16 est un gène cible direct de PPARa. Activé par les fibrates, PPARa régule la transcription du gène p16 en se liant directement à l’ADN sur un PPRE canonique et en interagissant avec le facteur de transcription Sp1 à proximité du site d’initiation de la transcription (Figure 2). Ces résultats fournissent ainsi la première preuve de la capacité d’un PPAR à interférer directement avec les facteurs du cycle cellulaire.L’ensemble de nos données indiquent donc une fonction particulière pour la voie PPARa/p16 dans la prévention et la limitation de l’hyperplasie intimale en réponse à une lésion vasculaire. Elles sug-gèrent, qu’outre leur application contre les dyslipidémies, les fibrates pourraient aussi être utilisés dans la prévention et le traitement de la resténose et des autres complications vasculaires occlusives fai-sant suite aux interventions chirurgicales. Dans le cadre du développement actuel des prothèses endocoronaires coatées, les fibrates (ainsi que les autres molécu-les activant l’expression et/ou l’activité de p16) pourraient être testés comme une alternative intéressante aux agents anti-mitotiques qui sont actuellement utilisés (tels que la rapamycine), mais pour lesquels il existe un risque d’alté-ration du processus de ré-endotheliali-sation [4]. ‡The fibrate-activated PPARa/p16INK4A pathway inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and vascular occlusionReMeRcIeMeNTsCe travail a été réalisé grâce à une bourse de la Fondation Leducq. F. Gizard a été finan-cée par deux allocations de recherche post-doctorales consécutives d’un an données par le partenariat SFA-Fournier et AstraZeneca. Nous remercions le Dr Bertrand Cariou pour la lecture critique de cette nouvelle.RéFéReNces 1. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, et al. Global burden of cardiovascular diseases. 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Rôle protecteur de la voie fibrates/p16INK4A dans les lésions vasculaires occlusives

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