Morlon, Aurore

Munnich, Arnold

Smahi, Asma

médecine/sciences

Aurore Morlon

Asma Smahi

Arnold Munnich

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De nouveaux gènes candidates pour les dysplasies ectodermiques anhidrotiques :TAB2,TRAF6etTAK1

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Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org Article « De nouveaux gènes candidats pour les dysplasies ectodermiques anhidrotiques  : TAB2,TRAF6 et TAK1 / New genes candidates for ectodermal dysplasia: TAB2, TRAF6 and TAK1 » Aurore Morlon, Asma Smahi et Arnold MunnichM/S : médecine sciences, vol. 22, n° 3, 2006, p. 229-230.   Pour citer cet article, utiliser l'information suivante : URI: http://id.erudit.org/iderudit/012767arDOI: 10.7202/012767arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 08:39> Les  dysplasies  ectodermiques  forment un  groupe de  plus  de  170  syndromes  rares caractérisés  par  une  atteinte  des  dérivés ectodermiques  embryonnaires :  follicules pileux, glandes sudorales, dents et ongles. La  dysplasie  ectodermique  anhidrotique (DEA)  est  la  forme  la  plus  fréquente  des dysplasies  ectodermiques.  Elle  est  carac-térisée  par  une  raréfaction  des  cheveux, des anomalies dentaires et surtout par une absence  de  sudation  (anhidrose),  con-duisant  souvent  dans  des  pays  chauds  à des  hyperthermies,  responsables  de  morts infantiles  précoces.  Trois modes  de  trans-mission  ont  été  décrits  pour  les  DEA.  Des mutations  dans  le  gène  de  l’ectodyspla-sine, un ligand de type TNF (tumor necrosis factor)  sont  responsables  de  la  forme  la plus fréquente de DEA, la DEA liée au chro-mosome  X.  Des  mutations  dans  le  gène codant  le  récepteur  de  l’ectodysplasine EDAR  sont  associées  à  des DEA  autosomi-ques dominante et récessive. Des mutations dans le gène codant EDARADD, une protéine adaptatrice se liant à EDAR, sont également responsables  de  DEA  autosomiques  réces-sives  et  dominantes.  Cependant,  malgré cette hétérogénéité génétique, il existe une grande homogénéité clinique.Dysplasie ectodermique anhidrotique et voie de signalisation EDARL’activation  du  récepteur  EDAR  par  son ligand,  l’isoforme EDA-A1 de  l’ectodyspla-sine est essentielle à  la morphogenèse des dérivés ectodermiques comme les follicules pileux,  les  dents,  les  ongles  et  les  glandes sudorales [1]. Plusieurs études ont montré qu’une altération de la voie de signalisation du  récepteur EDAR est  responsable de DEA chez l’homme et chez la souris. EDAR appar-tient à la famille des récepteurs des ligands TNF  (tumor necrosis factor).  Il  possède  un domaine DD (death domain) qui lui permet d’interagir  avec  la  protéine  adaptatrice EDARADD (EDAR associated death domain) [2,  3].  Il  a  été  démontré  que  l’activation du  récepteur  EDAR  conduit  à  une  activa-tion du  facteur de transcription NF-kB qui joue  un  rôle  majeur  dans  l’inflammation, la  réponse  immunitaire,  la  prolifération cellulaire,  l’apoptose  et  la  morphogenèse [4].  Dans  la  plupart  des  types  cellulaires, NF-kB est séquestré dans le cytoplasme par les protéines IkB. La stimulation des cellu-les par des cytokines proinflammatoires ou d’autre agents active le complexe de kinase IKK  (IkB  kinase)  composé  de  deux  sous-unités  ayant  une  activité  kinase  (IKK1/a et  IKK2/b) et d’une sous-unité  régulatrice (NEMO/IKKg). L’activation du complexe IKK conduit à  la phosphorylation des protéines inhibitrices IkB, leur ubiquitinylation et leur dégradation par le protéasome et donc à la libération de NF-kB qui est alors capable de transloquer dans  le noyau pour activer ces gènes  cibles  (Figure 1).  Il  a  été  démontré que l’activation du récepteur EDAR conduit à une activation de NF-kB. En 2001, Doffin-ger et al. ont démontré que l’activation du récepteur EDAR conduit a une activation de NOUVELLEInserm U393, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.munnich@necker.frNOUVELLESMEDECINE/SCIENCES 2006 ; 22 : 229-51MAGAZINE­229M/S n° 3, vol. 22, mars 2006De­nouveaux­gènes­candidats­pour­les­dysplasies­ectodermiques­anhidrotiques­:­TAB2,­TRAF6­et­TAK1Aurore Morlon, Asma Smahi, Arnold MunnichNF-kB  dépendante  de  IKK.  Cependant,  les mécanismes moléculaires  de  cette  activa-tion restaient à élucider [5].TAB2, TRAF6 et TAK1 sont impliqués dans la voie de signalisation EDARAfin  de  comprendre  les  mécanismes moléculaires  permettant  au  récepteur EDAR et à sa protéine adaptatrice EDA-RADD  d’activer  le  complexe  IKK,  nous avons effectué une expérience de double hybride  chez  la  levure  [6].  Nous  avons criblé  une  banque  d’ADNc  de  kérati-nocytes  humains  avec  comme  appât la  protéine  EDARADD.  Cette  expérience nous  a  permis  d’isoler  la  protéine  TAB2 (TAK1 binding protein 2)  comme  par-tenaire  d’EDARADD.  Dans  la  voie  de signalisation  de  l’interleukine-1,  TAB2 est  une  protéine  adaptatrice  qui  lie  la protéine adaptatrice TRAF6 à la protéine kinase  TAK1  (TGFb associated kinase), ce  qui  permet  l’activation  de  TAK1  et la  phosphorylation  du  complexe  IKK  [7, 8].  Nous  avons  démontré  grâce  à  des tests de co-immunoprécipitation que les protéines TAB2, TRAF6 et TAK1 interagis-sent avec EDARADD. Enfin,  l’implication du  complexe  TAB2/TRAF6/TAK1  dans  la signalisation  du  récepteur  EDAR  a  été mise  en  évidence  par  des  expériences de transactivation. En effet, des formes dominantes  négatives  de  TAK1,  TRAF6 et  TAK1  sont  capables  de  bloquer  de manière  dose-dépendante  l’activation par  EDARADD  d’un  gène  raporteur  sous 229-251.indd   229 15/03/06   13:36:01M/S n° 3, vol. 22, mars 2006­230le contrôle de site de fixation à NF-kB.Nos résultats démontrent l’implication du complexe  TAB2/TRAF6/TAK1  dans  l’acti-vation de NF-kB par le récepteur EDAR. Le rôle  essentiel  de  ce  complexe  a  déjà  été démontré  dans  de  nombreuses  voies  de signalisation  activant  NF-kB,  comme  les voies de IL-1R/TLR ou RANK [7- 9]. Notre étude participe à  la mise en évidence du rôle  prépondérant  du  complexe  TAB2/TRAF6/TAK1 dans les voies de signalisation activant NF-kB. En effet, il semble être le point  de  convergence  de  la  majorité  des voies de signalisation NF-kB.Figure 1. Modèle d’activation de NF-kB par la voie de signalisation du récepteur EDAR. Le  récepteur EDAR, activé par  l’isoforme EDA-A1 de  l’ectodysplasine, utilise pour sa signalisation  une  protéine  adaptatrice  unique,  EDARADD.  Il  a  été  montré  que  des mutations sur les gènes codant l’ectodysplasine, EDAR et EDARADD, sont responsables de dysplasie ectodermique anhidrotique (EDA) - liée à l’X (XL-EDA) dans le cas de l’ec-todysplasine, - autosomique récessive (AR-EDA) ou dominante (AD-EDA) - dans le cas d’EDAR et EDARADD. Nos études ont montré que EDARADD interagit avec le complexe TAB2/TRAF6/TAK1 et que ce complexe est  indispensable à  l’activation de NF-kB par EDAR/EDARADD. Cette activation nécessite l’activation du complexe IKK, la phospho-rylation, l’ubiquitination et la dégradation par le protéasome des protéines inhibitrices IkB. Des mutations dans  les gènes codant  la  sous-unité NEMO du complexe  IKK et IkBa sont impliquées dans des dysplasies ectodermiques anhidrotiques associées à des déficits immunitaires (ID), à des ostéopétroses (O) et des lymphœdèmes (L).physiologie des ostéoclastes.  Les gènes  TAB2,  TRAF6 et  TAK1 sont  donc  candidats  pour  des  DEA  pures  ou  pour  des  DEA associées  à  un  déficit  immunitaire  (DI)  et/ou  à  une  ostéo-pétrose (O), et peut être à d’autres symptômes variés selon l’implication éventuelle de ce complexe dans d’autres voies de signalisation. Il est important de noter que des mutations dans les gènes codant IkBa et IKKg sont responsables des syndro-mes DEA-DI ou DEA-DI-OL [5, 10]. Par ailleurs, l’invalidation du gène TRAF6 chez la souris provoque une dysplasie ectoder-mique anhidrotique associée à un déficit immunitaire et à une ostéopétrose [11, 12]. La mise en évidence de nouveaux gènes candidats pour des maladies génétiques rares grâce à la tech-nique du double hybride, couramment employée pour mettre en  évidence  de  nouveaux  partenaires  protéiques,  constitue une méthode alternative  à  la méthode  génétique  classique. Elle est particulièrement utile lorsque le généticien est en pré-sence de cas sporadiques ou de familles très réduites. ‡New genes candidates for ectodermal dysplasia: TAB2, TRAF6 and TAK1RÉFÉRENCES 1.  Mikkola ML, Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. Cytokine Growth Factor Rev 2003 ; 14 : 211-24. 2.  Headon DJ, Emmal SA, Ferguson BM, et al. Gene defect in ectodermal dysplasia implicates a death domain adapter in development. Nature 2001 ; 414 : 913-6. 3.  Yan M, Zhang Z, Brady JR, et al. Identification of a novel death domain-containing adaptor molecule for ectodysplasin-A receptor that is mutated in crinkled mice. Curr Biol 2002 ; 12 : 409-13. 4. Kumar A, Eby MT, Sinha S, et al. The ectodermal dysplasia receptor activates the nuclear factor-kappaB, JNK, and cell death pathways and binds to ectodysplasin A. J Biol Chem 2001 ; 276 : 2668-77. 5.  Doffinger R, Smahi A, Bessia C, et al. X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 2001 ; 27 : 277-85. 6. Morlon A, Munnich A, Smahi A. TAB2, TRAF6 and TAK1 are involved in NF-[kappa]B activation induced by the TNF-receptor, Edar and its adaptator Edaradd. Hum Mol Genet 2005 ; 14 : 3751-7. 7.  Jiang Z, Ninomiya-Tsuji J, Qian Y, Matsumoto K, Li X. Interleukin-1 (IL-1) receptor-associated kinase-dependent IL-1-induced signaling complexes phosphorylate TAK1 and TAB2 at the plasma membrane and activate TAK1 in the cytosol. Mol Cell Biol 2002 ; 22 : 7158-67. 8.  Takaesu G, Kishida S, Hiyama A, et al. TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal transduction pathway. Mol Cell 2000 ; 5 : 649-58. 9.  Mizukami J, Takaesu G, Akatsuka H, et al. Receptor activator of NF-kappaB ligand (RANKL) activates TAK1 mitogen-activated protein kinase kinase kinase through a signaling complex containing RANK, TAB2, and TRAF6. Mol Cell Biol 2002 ; 22 : 992-1000. 10.  Courtois G, Smahi A, Reichenbach J, et al.  A hypermorphic IkappaBalpha mutation is associated with autosomal dominant anhidrotic ectodermal dysplasia and T cell immunodeficiency. J Clin Invest 2003 ; 112 : 1108-15. 11.  Naito A, Azuma S, Tanaka S, et al. Severe osteopetrosis, defective interleukin-1 signalling and lymph node organogenesis in TRAF6-deficient mice. Genes Cells 1999 ; 4 : 353-62. 12.  Naito A, Yoshida H, Nishioka E, et al. TRAF6-deficient mice display hypohidrotic ectodermal dysplasia. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99 : 8766-71.TAB2, TRAF6 et TAK1 sont des gènes candidats pour les dysplasies ectodermiques anhidrotiquesNotre étude a donc permis de mettre en évi-dence  trois  nouveaux  gènes  candidats  pour les  dysplasies  ectodermiques  anhidrotiques. Le rôle essentiel des protéines TAB2, TRAF6 et TAK1 dans les voies de l’IL-1/TLR et de RANKL nous  donne  à  penser  que  des mutations  de ces gènes peuvent également conduire à des déficits  immunitaires  et  des  ostéopétroses [7-9]. En effet, la voie de l’IL-1 est impliquée dans la réponse immunitaire et inflammatoire alors que la voie RANK est essentielle pour la EDA-A1 XL-EDAEDARCytoplasmeOL-EDA-ID, EDA-IDEDA-IDDégradation protéasomique de IκBTranscription des gènes ciblesNoyauIκBNF-κBNF-κBNF-κBNEMOIKK1Complexe IKK IKK2TAB2TRAF6TAK1AD-EDA, AR-EDAEDARADD AD-EDA, AR-EDA229-251.indd   230 15/03/06   13:36:02

De nouveaux gènes candidats pour les dysplasies ectodermiques anhidrotiques : TAB2, TRAF6 et TAK1

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De nouveaux gènes candidates pour les dysplasies ectodermiques anhidrotiques :

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