Girard, Franck

Savare, Jean

Érudit

Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org Article « La modification par SUMO réprime l’activité transcriptionnelle des protéines Sox / SUMOmodification represses transcriptional activity of Sox proteins » Jean Savare et Franck GirardM/S : médecine sciences, vol. 21, n° 11, 2005, p. 917-919.   Pour citer cet article, utiliser l'information suivante : URI: http://id.erudit.org/iderudit/011955arDOI: 10.7202/011955arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 05:28NOUVELLES   MAGAZINE­917M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005teurs musculaires et nous avons montré qu’elles contribuent majoritairement à la croissance des muscles embryonnaires et fœtaux (Figure 1B). Nous avons égale-ment montré que des cellules exprimant la GFP et présentant des caractéristiques de cellules satellites étaient présentes chez le fœtus. Pour quantifier la contribution de ce compartiment somitique à la popu-lation de cellules satellites chez l’adulte, nous avons alors remplacé le dermomyo-tome central de somites de poulet par une région équivalente de somite de caille. L’analyse de chimères avant ou après éclosion montre que, dans la région de la greffe, environ 95 % des cellules satellites sont d’origine caille. Nos observations permettent donc de répondre aux ques-tions évoquées ci-dessus, en démontrant qu’il existe, lors du développement normal des embryons des vertébrés, une source unique de progéniteurs musculaires, le dermomyotome central, dont sont issus les progéniteurs musculaires embryon-naires et fœtaux ainsi que la quasi tota-lité des cellules souches musculaires de l’adulte [13] (Figure 1C).La démonstration selon laquelle les cellules satellites et les progéniteurs musculaires embryonnaires partagent une origine commune ouvre d’impor-tantes perspectives d’application en thérapie cellulaire. Les progéniteurs musculaires embryonnaires étant plus accessibles que les cellules souches musculaires adultes, il est envisageable de les prélever et d’étudier leur pro-priétés régénératives afin de les utiliser en remplacement des cellules souches adultes. ◊A common somitic origin for embryonic muscle progenitorsRÉFÉRENCES 1. Hawke TJ, Garry DJ. 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Les analyses comparatives chez de nom-breux organismes modèles, vertébrés et invertébrés, ont montré que les gènes Sox du groupe B (SoxNeuro et Dichaete chez la drosophile et leurs homologues vertébrés Sox1/2/3) agissaient comme des médiateurs des inducteurs neuraux précoces dans la formation des cellu-les souches neuronales (neuroblastes), d’une part en dirigeant les cellules de Institut de Génétique Humaine, UPR 1142 CNRS, Génétique du  développement chez la drosophile, 141, rue de la Cardonille, 34396 Montpellier Cedex 5, France.jean.savare@igh.cnrs.frLa­modification­­par­SUMO­réprime­l’activité­transcriptionnelle­des­protéines­SoxJean Savare, Franck GirardNOUVELLE901_919.indd   917 21/11/05   15:17:16M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005­918l’ectoderme vers un destin neural et, d’autre part, en maintenant ces neu-roblastes dans leur état indifférencié (pour revue, voir [1]). Ainsi, chez la dro-sophile, SoxNeuro (SoxN) est requis pour la formation d’environ 70 % des neuro-blastes et semble intervenir à différentes étapes de la neurogenèse embryonnaire, lors de la régionalisation dorso-ven-trale du neuroectoderme (en partenariat avec les gènes à homéodomaine vnd, ind et msh, et le gène Sox Dichaete), et lors de la formation des grou-pes proneuraux, via la régulation de l’expres-sion des gènes pro-neuraux du complexe Achaete-Scute [2, 3].Le mécanisme d’action moléculaire des facteurs Sox repose sur leur partenariat spécifique avec d’autres facteurs de transcription se fixant sur des sites adjacents au site Sox sur l’ADN ; cette association conduirait à l’élabora-tion de complexes nucléoprotéiques plus stables, transcriptionnellement actifs (synergie transcriptionnelle) et spécifi-ques de certains gènes cibles (combina-toire). La fonction des Sox est modulable à plusieurs niveaux (Figure 1) : leur pro-priété de navigation nucléocytoplasmi-que permet de contrôler leur localisation subcellulaire (pour revue, voir [4]), leur partenariat avec d’autres facteurs de transcription dicte leur spécificité d’ac-tion, et les modifications post-traduc-tionnelles qui les affectent régulent leur activité transcriptionnelle [5-8]. Parmi ces modifications post-traductionnel-les figure la SUMOylation, qui consiste en l’attachement covalent et réversible d’un polypeptide de 97 acides aminés (SUMO, small ubiquitin-like modifier) sur une lysine de la protéine cible. La diversité des substrats de la SUMOylation l’implique dans de nombreuses fonctions cellulaires, dont la transcription. En effet, tous les acteurs de la machinerie transcriptionnelle sont des substrats de la SUMOylation, et l’activité transcrip-tionnelle de nombreux facteurs de trans-cription est modulée par SUMOylation (pour revue, voir [9]).Récemment, nous avons montré [10], en système cellulaire hétérologue (cellules humaines HeLa) et en système cellulaire homologue (cellules S2 de drosophile), que SoxN était SUMOylé sur sa lysine K439, contenue dans un site consensus de SUMOylation de type ψKXE (où ψ est un résidu hydrophobe et K la lysine cible). Une étude structure-fonction de SoxN, réalisée en mesurant le pouvoir transactivateur de différents mutants de délétion de SoxN, nous a permis de mon-trer que SoxN conte-nait dans son extrémité carboxy-terminale deux domaines transacti-vateurs (TAD) séparés par une courte région contenant le motif ψKXE, capable d’inhiber en cis le pouvoir transcription-nel de ces deux domaines transactiva-teurs (Figure 2). Nous avons également montré que lorsque la machinerie cellu-laire de SUMOylation était partiellement inhibée (par la surexpression d’une forme dominante négative de l’enzyme E2 Ubc9 responsable de la conjugaison de SUMO), SoxN présentait une activité transcrip-tionnelle plus élevée. De même, une forme « non SUMOylable » de SoxN – où la lysine K439 a été mutée en arginine – présente une activité transcriptionnelle nettement supérieure à celle de la forme sauvage. Ces trois approches complé-mentaires montrent que la SUMOylation de la lysine K439 de SoxN réprime son activité transcriptionnelle.La surexpression, via le système UAS-GAL4 chez la drosophile, de la forme « non SUMOylable » de SoxN (K439R) provoque de sévères altérations de l’architecture axonale de la corde neurale ventrale, alors que la surexpression de la forme sauvage Figure 1. Mécanisme d’action moléculaire des facteurs de transcription Sox. Après traduction, les protéines Sox entrent dans le noyau, grâce à leur signal de localisation nucléaire (NLS, nuclear localisation signal), situé dans leur domaine HMG de liaison à l’ADN. Pour certaines protéines Sox, la présence conjointe d’un signal d’extrusion nucléaire (NES, nuclear extrusion signal) leur confère la propriété de naviguer entre le noyau et le cytoplasme, et fournit ainsi un mode de contrôle de leur activité. Une fois dans le noyau, l’affinité du domaine HMG des Sox pour l’ADN est trop faible, et ce n’est que leur partenariat spécifique avec d’autres facteurs de transcription qui conduit à la formation d’un complexe nucléoprotéique stable et transcriptionnellement actif (synergie transcriptionnelle). Les protéines Sox subissent des modifications post-traductionnel-les, qui agissent sur leur activité à différents niveaux, en modifiant leur affinité pour l’ADN (phos-phorylation), en modulant leur activité transcriptionnelle (phosphorylation, ubiquitinylation et SUMOylation) ou encore en contrôlant leur distribution nucléo-cytoplasmique (acétylation). Ub : ubiquitinylation ; AC : acétylation ; P : phosphorylation ; SUMO : SUMOylation.Cytoplasme NoyauPartenariatModificationspost-traductionnellesLocalisationNESNLSSOXSOXSOX SOXCoF.Ub Ac P SUMOSynergie transcriptionnelleSpécificité901_919.indd   918 21/11/05   15:17:17NOUVELLES   MAGAZINE­919M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005de SoxN reste sans effet. Ces résultats sug-gèrent que la forme « non SUMOylable » de SoxN, qui échappe à la régulation de son activité transcriptionnelle par SUMOy-lation, est capable d’interférer avec la forme endogène de SoxN, montrant ainsi l’importance de la régulation de l’activité transcriptionnelle de SoxN par la SUMOy-lation de sa lysine K439 in vivo.La SUMOylation des Sox est conservée chez les mammifères. Ainsi, Sox3, l’ho-mologue humain de SoxN, est également la cible d’une modification par SUMO sur sa lysine K375, elle aussi contenue dans un site consensus. De manière similaire à SoxN, la SUMOylation de Sox3 [10] et de Sox9 [7] réprime leur activité trans-criptionnelle. Par ailleurs, des protéi-Figure 2. Analyse structure fonction de SoxN et de Sox3. SoxN possède dans sa partie carboxy-terminale deux domaines transactivateurs (TAD) séparés par un court domaine (R), contenant le site consensus de SUMOylation et capable d’inhiber le pouvoir transactivateur des deux TAD. Sox3 possède lui aussi dans sa partie carboxy-terminale un court domaine contenant le site consensus de SUMOylation (R) capable de réprimer l’activité de son domaine transactivateur (TAD). Une comparaison de la séquence en acides aminés entre SoxN et Sox3 révèle entre eux une importante conservation de séquence au voisinage de la lysine SUMOylée (en rouge), notamment les sérines en position – 3, + 1 et + 5 par rapport à la lysine SUMOylée. Plus particu-lièrement, les sérines « S + 1 » et « S + 5 » se situent respectivement dans des sites consensus de phosphorylation par la glycogen synthase kinase 3 (GSK3) et la mitogen activated protein kinase (MAPK) ERK1.2DATRHMG TADH.s Sox3HMG TAD1RD.m SoxN TASPSDSSIKSEPVSPSP439GPMGSVVKSEPSSPPP375nes Sox dépourvues de site consensus de SUMOylation ne sont pas SUMOylées [10], d’où l’hypothèse selon laquelle la SUMOylation constituerait un moyen pour contrôler de façon différentielle l’acti-vité transcriptionnelle des protéines Sox, notamment dans le cas où un même gène est la cible transcriptionnelle de diffé-rents facteurs Sox. ◊SUMO modification represses transcriptional activity  of Sox proteinsRÉFÉRENCES 1. Pevny L, Placzek M. SOX genes and neural progenitor identity. Curr Opin Neurobiol 2005 ; 15 : 7-13. 2. Buescher M, Hing FS, Chia W. Formation of neuroblasts in the embryonic central nervous system of Drosophila melanogaster is controlled by SoxNeuro. 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La modification par SUMO réprime l’activité transcriptionnelle des protéines Sox

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