Fraktur Kalluskompetenz: Einflussfaktoren auf das Risiko einer sekundären Knochenheilung

Abstract

Die Knochenheilung ist ein sehr komplexer Prozess des muskuloskeletalen Systems zur Wiederherstellung einer intakten skeletalen Struktur. Das Ergebnis der muskuloskeletalen Regeneration hängt sowohl von mechanischen, als auch von biologischen Faktoren ab. Normalerweise ist die Knochenheilung ein sehr schneller und effektiver Prozess. Dennoch kommt es bei einem kleinen aber doch signifikanten Prozentsatz von Patienten zu Abweichungen vom normalen Heilungsprozess und damit zu verzögerter Heilung oder zu sogenannten Pseudo-Arthrosen. Bisher ist noch unklar, wie sich physiologische Heilungs-Prozesse verändern und dann zu diesen Fehlbildungen führen. Weiterhin ist fraglich, wie die Eigenschaften des Kallus durch systemische und lokale Einflussfaktoren, die bekanntermaßen die Knochenheilung beeinflussen, verändert werden können. Daher war das Ziel dieser Arbeit, die mechanischen, geometrischen und mikrostrukturellen Zusammenhänge von mineralisiertem Kallus besser zu verstehen und die Möglichkeit der Einflussnahme darauf während der Knochenheilung durch systemische und lokale Faktoren zu untersuchen. Das Ergebnis dieser Arbeit ist die Etablierung eines Kleintiermodells der Knochenfixierung unter kontrollierten mechanischen Bedingungen. In diesem Tiermodell konnte nachgewiesen werden, dass Alter, Geschlecht und Defektgröße die Kallus Kompetenz und die Wiedererlangung der Knochenfestigkeit auf Organebene beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass in älteren Tieren die Veränderung der Knochenheilung nicht auf eine Änderungen der Kallus-Struktur oder einen geringere Reaktion auf mechanische Reize zurückzuführen ist. Vielmehr ist es ein veränderter Prozess der Kallus-Reifung, sowohl in der Mikrostruktur, als auch im Ausmaß der Mineralisierung, aus dem verschiedene mechanische Eigenschaften bei alten und jungen Tieren resultieren. Unterschiedliche Fixateur-Konfigurationen veränderten bei alten Tieren im Gegensatz zu den jungen Tieren nicht die Kallusgewebe-Mineralisation. Es wurde außerdem gezeigt, dass ältere Tiere eine höhere osteoclastische Aktivität aufwiesen, wodurch evtl. die beeinträchtigte Kallus-Mikrostruktur erklärt werden kann. Die Stabilität der Fixation hatte einen Einfluss auf das Heilungsergebnis der jungen Tiere, bei denen eine verzögerte Heilung bei semi-rigider Fixation beobachtet wurde, viii trotz größerer Kallusbildung. Sowohl die Kallus-Überbrückung, als auch die biomechanische Eigenschaften waren schlechter als bei der rigiden Fixation. Es wurde auch beobachtet, dass die Stabilität der Fixation einen Einfluss auf die Vaskularisation hat. Die semi-rigide Fixation hatte eine geringere Neu-Bildung von vaskulären Netzwerken zur Folge. Weiterhin ist das Geschlecht der Versuchstiere ein Faktor für das Heilungsergebnis. Während die Auswirkungen bei jungen Tieren und kleinen Knochendefekten eher gering waren, wurde das Heilungsergebnis bei alten Tieren oder großen Knochendefekten stark vom Geschlecht beeinflusst. Im Detail lagen die Unterschiede beim Heilungsergebnis dabei in der Größe des Kallus und nicht in der Mineralisation der Mikrostuktur. Während der beeinträchtigten Heilung durch einen großen segmentalen Knochendefekt wurde gezeigt, dass die sich die Kallus-Kompetenz vom normalen Heilungsprozess unterscheidet. Besonders die Kallus-Morphologie und weniger die Mineralisation veränderte sich durch den Mangel an mechano-biologischen Stimuli innerhalb eines großen Knochendefektes. Nach Kenntnisstand der Autoren ist dies die erste Studie, die zeigt, auf welche Weise die Kalluskompetenz auf Weichgewebeniveau von verschiedenen Faktoren beeinflusst wird. Die Studie zeigt außerdem, dass zukünftige Knochenheilungstherapien eventuell an die beeinflussenden Faktoren angepasst werden sollten. Dies könnte in Form eines Vorhersage-Tools zur intraoperativen Diagnose von Risikofaktoren der Knochenheilung geschehen. Die Ergebnisse der Studie können genutzt werden, um rechtzeitig die Knochenheilung abhängig von den Risikofaktoren zu stimulieren.Bone healing is a highly complex regenerative process that the musculoskeletal system undergoes in order to restore skeletal integrity. Both mechanical and biological processes work together to determine the outcome of musculoskeletal regeneration. Although bone repair is a rapid and efficient process, failure to heal still occurs in a small but significant proportion of patients, and a delayed union or nonunion develops. It remains unclear how physiological healing processes are altered during bone healing, leading to delayed or non-union. Furthermore, it is unclear how regain of bone strength by means of callus competence is altered due to systemic and local factors that are known to influence bone healing. Therefore, the goal of this thesis was to understand mechanical, geometrical, micro-structural, and compositional components of mineralized callus tissue and how they maybe influenced due to systemic and local factors during bone healing. The results in this study show the establishment of a standardized means of bone defect fixation in a small animal model with controlled mechanical conditions. Using the animal model the influence of varying age, gender, fixation stability, and bone defect have been shown to influence callus competence, and the regain of bone strength at an organ level. It is shown in this study that bone healing in the aged seems to be compromised not by changes in callus patterning or a reduced influence of mechanical constrains. Rather, it is the altered process of callus maturation, both in microstructure and extent of mineralization that results in different mechanical competences in aged compared to younger subjects. Varying fixator configurations in older individuals did not alter the dominant effect of advanced age on callus tissue mineralization, unlike in their younger counterparts. It has also been shown that age individuals had a higher osteoclastic activity that might have caused the observed impaired callus microstructure. Stability was shown to influence healing outcome in the young individuals. A delayed healing was observed in younger individuals with semi rigid fixation. Although a larger callus was observed during semi rigid fixation, the callus bridging and biomechanical parameters were lower than their rigid counterparts. It was also obsrved that stability had an influence on vascularity at the bone defect site. Semi rigid fixation caused lower vascular network at the bone defect site. Sex of the individuals was observed to cause differences in healing outcome. In younger individuals or individuals with a small bone defect, although healing was influenced due to sex of the individual, it was not detrimental. However, in the older individual or during large bone defect healing, the outcome was influenced by sex and detrimental to the individuals healing outcome. It was shown that the difference in healing was dependent on callus volume and not due to mineralization or microstructure. During impaired bone healing due to a segmental bone defect, it was observed that callus competence deviated from normal behaviour. Callus morphology and volume, and not bone mineralization was shown to be strongly influenced due to lack of mechanobiological stimulus in a large bone defect. To the authors knowledge this is the first study to show that callus competence is influenced at a tissue level in varying ways depending on the factors influencing it. In the future, a development of a prognostic kit might be needed to intra-operatively diagnose factors that could risk healing outcome. The results could be used to specifically stimulate the bone healing depending on the risk factor and in a timely fashion