Kantola, Ilkka

Walls, Susanne

Julkari

17SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTA????????????????????????????????yleisin lysosomaalinen kerty-mäsairaus. Suomessa taudin esiintyvyys on tällä hetkellä noin  1/ 50 000. ???????????????????????????????????????A -entsyymiä koodaavan GLA-geenin mutaatiosta. Entsyymiaktiivisuuden puuttuminen tai alentuminen aiheut-????????????????????????????????????-tymisen lysosomeihin. Hoitamattomana tauti aiheuttaa eri elinten vajaatoimintaa. Myös eliniän-odote lyhenee, miehillä noin 50 ikä-vuoteen ja naisilla noin 70 ikävuoteen.X-kromosomaalisesta periytymista-?????????????????????????????????????myös viallisen geenin naispuolisiin kantajiin aiheuttaen samoja muutok-sia kuin miehillä, tosin usein iäk-käämpänä. Naisten taudinkuva on miehiä vaihtelevampi.?????????????????????????????????????-sätä kaikilla niillä erikoisaloilla, joilla sitä saatetaan kohdata. Potilasmäärä on Suomen kaltaisessa maassa pieni, ???????????????????????????????????-nallinen keskittäminen kannattaa. ?????????????????????????????????? pojat tulisi testata 5–10 vuoden iässä, tytöt viimeistään siinä vaiheessa, kun oireita ilmenee. Riittävän aikaisessa vaiheessa aloitettu hoito, mukaan lu-kien entsyymikorvaushoito, paranta-vat elämänlaatua, hidastavat taudin etenemistä ja estävät elinvaurioiden syntyä.Kliiniset piirteet ja diagnostiikkaEnsimmäiset oireet todetaan pojilla 3–10 ja tytöillä 6–15 vuoden iäs-sä. Käytännössä diagnoosi viivästyy, ??????????????????????????????????????-din aiheuttamat tyypilliset oireet ja löydökset on kuvattu kuvissa 1 ja 2.Miehillä plasman tai valkosolujen matala alfagalaktosidaasi A:n aktiivi-suus vahvistaa diagnoosin. Jos naisen entsyymiaktiivisuus on normaali, vahvistetaan diagnoosi geenitestillä. Naisilla entsyymi saattaa olla väärän muotoista, jolloin se ei toimi normaa-??????? ????????????????????????????????taudin oireisto kehittyy miehiä iäk-käämpinä. Potilaan suvun mutaatio selvitetään perheenjäsenten tutkimista varten. Kaikkiaan on löydetty yli 900 mutaa-tiota, useimmilla suvuilla omansa. ????????????????????????????????????????????????????????????????????????-????????????????????????????????????-sin asteen selvittämisessä.Tehokkain tapa tunnistaa oireetto-????????????????????????????????????????????????????????????????????syytä muistaa, jos potilaalla on alle 50-vuotiaana todettu tuntematto-masta syystä johtuva aivoinfarkti tai TIA, kardiomyopatia tai munuaisten vajaatoiminta.Osalla potilaista oireet rajoittuvat yhteen elimeen (late onset disease, ???????????????????????????????????-ruudessa potilaat ovat oireettomia. Oireet alkavat yleensä 40 ikävuoden  jälkeen, ja usein todetaan joko  ???????????????????????????? tai proteinuria.???????????????????????????????????ehkä herkin taudin aktiivisuuden ????????????????????????????????ei diagnostiikassa korvaa geneettistä tai entsyymianalyysia.HARVINAISSAIRAUDETIlkka KantolaSisätautien erikoislääkäri, dosenttiToimialuejohtajaTyks medisiininen toimialueSusanne WallsErikoissairaanhoitajaApulaisosastonhoitajaTyks medisiininen toimialue???????????????????????????????????????????????????????? muodossa oireet alkavat jo 5–10 vuoden iässä ja saattavat olla epämääräisiä, jolloin diagnoosi viivästyy. Hoitamattomana tauti aiheuttaa eri elinten vajaatoimintaa. Suoneen annettava  entsyymikorvaushoito hidastaa taudin etenemistä. Suun kautta otettavia lääkehoitoja on tulossa markkinoille.Fabryn tauti ja  sen hoito18 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAElinkohtainen hoito???????????????????????????????????taudin oireita ja elinmuutoksia hoi-dettiin oireenmukaisesti. Tätä hoitoa tarvitaan myös entsyymikorvaus-hoidon lisänä (taulukko 1). ????????????? ??????????????????? jonka viisivuotisennuste on keski-määräistä parempi. Sydänsiirteen oma entsyymituotanto voi estää  sydänoireiden uusiutumista.EntsyymikorvaushoitoAgalsidaasi alfa (Replagal) ja agalsi-?????????????????????????????????-roopassa myyntiluvan vuonna 2001. Kumpaakin lääkettä annostellaan suoneen joka toinen viikko. Entsyy-mikorvaushoidon aiheet on kuvattu taulukossa 2.Entsyymikorvaushoidon on osoitettu ????????????????????????????????-sä sekä kertymiä ihon, munuaisten ja sydämen verisuonten endoteelissä. Entsyymikorvaushoidon aikana kivun voimakkuus vähenee, mihin liittyy elämänlaadun paraneminen. Myös  oireet ruoansulatuskanavassa,  Kuva 1. Fabryn taudin oireet lapsuudessa ja nuoruudessa.Kipukohtaukset, joihin voi liittyä kuumeilua Taulukko 1. Fabryn taudin elinkohtainen hoito.Munuaiset• ACE:n estäjä tai ATR-salpaaja, jos proteinuria• Dialyysihoito ja munuaissiirto munuaisten vajaa toiminnassaSydän• ACE:n estäjä tai ATR-salpaaja, jos sydämen supistushäiriö• Trombosyyttejä estävä hoito• Sydäntahdistin tai implantoitava deﬁbrillaattori,     jos esiintyy eteiskammiokatkoksia tai henkeä uhkaavia     rytmihäiriöitä.• Sydämensiirto vaikeassa sydämen vajaatoiminnassaHypertensio• Käypä hoito -periaatteiden mukaanAivoverisuonet• Trombosyyttejä estävä hoitoVatsavaivat• Oireenmukainen hoitoIho• Laserhoito auttaa kosmeettisesti, mutta ei estä uusien     angiokeratoomien syntyä.Silmät ja korvat• Cornea verticillata ei tarvitse hoitoa.• Kuulon heikentymä hoidetaan tavanomaisilla apuvälineillä.Hermosto• Kivun hoito kipulääkkeillä (saatetaan tarvita opioideja)• Neuropaattiseen kipuun fenytoiini, karbamatsepiini,     gabapentiini, topiramaattiPsyyke• Masennuksen hoito tavanomaisten periaatteiden     mukaan masennuslääkkeillä• Ryhmän tuki potilaille ja heidän omaisilleen on tärkeää.Keuhkot• Tupakoinnin välttäminen• Astmaattiset oireet hoidetaan tavanomaisesti.Krooninen kipu ja  raajavaivat  (akroparestesia)  Heikentynyt kuuman ja kylmän sieto  Selittämättömät  vatsavaivat  Kuulo-ongelmat  Ihon  angiokeratoomat  Niukkahikisyys tai täydellinen  hikoilemattomuus  Cornea verticillata Proteinuria©iStock/kowalska-art 19SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAakroparestesia ja hikoilemattomuus vähenevät, ja kuulo voi parantua.Entsyymikorvaushoito on vähentä-?????????????????????????????????ja parantanut sydänlihaksen toimin-taa potilailla, joiden sydänlihas ei ??????????????????????????????????-???????????????????????????????????-tumisen eteneminen eivät esty, jos ?????????????????????????????????????-soitumista. Useiden tutkimusten mu-kaan vaste entsyymikorvaushoidolle on sitä heikompi, mitä vaikeampi  ??????????????????????????Useimmilla potilailla munuaistoimin-nan heikkeneminen hidastuu entsyy-mikorvaushoidon aikana.  Kuva 2. Fabryn taudin oireet ja löydökset aikuisiässä.Munuaiset• Proteinuria• Kohonnut verenpaine• Munuaisten vajaatoimintaSydän• Vasemman kammion hypertrofia• Hengenahdistus• Sepelvaltimotautityyppinen rintakipu• Eteis- tai kammioperäiset rytmihäiriöt• JohtumishäiriötAivoverisuonet• Iskeemiset   aivoverenkierron häiriöt   (aivoinfarkti tai TIA)Iho• Angiokeratoomat• Niukkahikisyys, täydellinen   hikoilun puuttuminen tai joskus   liikahikoilu• TurvotuksetSilmät ja korvat• Cornea verticillata• Verkkokalvon kiemurtelevat verisuonet• Korkeiden taajuuksien sensorineuraalinen   kuulon heikkeneminenHermosto• Neuropaattinen kipu   (useimmiten akroparestesia)• Epänormaali kylmän ja lämpimän sieto• Ruumiillisen rasituksen aiheuttama kipuPsyyke• MasennusKeuhkot• Krooninen yskä, hengenahdistus,   hengityksen vinkuminen• Ilmateiden ahtautuminenRuoansulatuskanava • Vatsakipu ja ripuli   (laktoosi-intoleranssin tyyppiset oireet)• Ummetus• Pahoinvointi ja oksentelu©iStock/elenabs Taulukko 2. Fabryn taudin entsyymikorvaushoidon aiheet.MiehetHoito aloitetaan niin nuorena kuin mahdollista (kun hoidon aiheuttama  taakka on pienempi kuin taudin aiheuttama taakka) 8–10 vuoden  iästä alkaen.NaisetHoito aloitetaan seuraavissa tapauksissa:• Sydämen kaikukuvauksessa todetaan merkkejä kehittyvästä     sydänlihassairaudesta• TIA tai aivoinfarkti• Todetaan merkkejä munuaissairaudesta (toistuva mikroalbuminuria     tai glomerulusten vähentynyt suodatusnopeus tai munuaisbiopsiassa        alkavaa ﬁbrotisoitumista tai podosyyttien alkavaa deformoitumista).• Esiintyy neuropaattisia kipuja, joita ei tavanomaisin keinoin     saada hallintaan.20 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAJos munuaistoiminta on ollut jo huo-no, hoito ei estä munuaistoiminnan heikkenemistä tai sydän- ja verisuoni-tapahtumia toisin kuin niillä potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali. Jos potilaalla on proteinuria ja merk-kejä glomerulusten sklerosoitumisesta ennen hoidon aloitusta, ei munuais-sairauden etenemistä voi estää. Lumekontrolloidussa tutkimuksessa ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????aikuisten ensimmäistä kliinistä tapah-tumaa (munuais-, sydän- tai aivoveri-suonitapahtuma tai kuolema) lumee-seen verrattuna (riskin alenema 61 %). Rekisteriaineiston perusteella agalsi-daasi alfa hidasti viisivuotisseurannas-sa munuaistoiminnan heikkenemistä ja kardiomyopatian etenemistä.  Arvioitu elinikä oli hoidetuilla mie-hillä pidempi (77,5 vuotta) kuin hoi-tamattomilla (60 vuotta). Tulosten arvioinnissa on otettava huomioon, että kyseessä on rekisteriaineiston ja aiemmin julkaistun hoitamattomien potilaiden aineistojen vertailu. Agal-??????????????????????????????????-tyyppiset munuais- ja sydäntulokset 10 vuoden seurannassa.Entsyymikorvaushoidon elämää pi-dentävästä vaikutuksesta on alus-tavaa näyttöä. Myöhäisvaiheessa aloitetusta hoidosta ei ole odotetta-vissa yhtä suurta hyötyä. Nykyisen tutkimustiedon perusteella ei voida ottaa kantaa siihen, onko entsyymi-korvausvalmisteiden välillä tehoeroa.Entsyymikorvaushoidon kustannus-tehokkuudesta on tietoa rajallisesti.  Arvion mukaan laatupainotteisen  lisäelinvuoden (QALY) hinta oli 351 622–3 282 252 euroa. Hoito  on siis erittäin kallista.KotihoitoEntsyymikorvaushoito aloitetaan aina sairaalassa. Naisilla hoito voi-daan siirtää kotiin varsin nopeas-ti, koska heillä ei yleensä muodos-tu allergisia reaktioita aiheuttavia vasta-aineita. Miehillä vasta-aineet alkavat muodostua yleensä vasta 3–4 infuusion jälkeen, minkä takia heidän hoitoaan seurataan pitem-pään sairaalassa.Entsyymikorvaushoito on voitu to-teuttaa kotiympäristössä turvalli-sesti ja luotettavasti. Molemmilla entsyymi korvaushoidoilla on Suo-messa erityiskorvattavuus. Hoidon hinta on 200 000–350 000 euroa  potilasta kohden vuodessa.Hoidon turvallisuusHaitallisia tapahtumia on kirjattu 12–61 %:lla potilaista. Tavallisimpia ovat infuusioiden yhteydessä tulevat vilunväreet, kuume, pahoinvointi, päänsärky, oksentaminen, punoitus, rintakivut, nenän tukkoisuus, kuti-na, vapina, hengenahdistus, une-liaisuus ja akroparestesia. Useim-mat haittavaikutukset ovat lieviä tai SUOMALAISET FABRYN TAUTIA SAIRASTAVAT POTILAATSuomessa on tällä hetkellä elossa 95 potilasta, joilla on diagnosoitu Fabryn tauti, naisia 65 ja miehiä 30. Suomessa on todettu yhteensä 21 erilaista mutaatiota. Entsyymikorvaushoitoa saa 26 naista ja 22 miestä, ja 24 heistä on kotihoidossa.Ensimmäiset entsyymikorvaushoidot annettiin Suomessa tammikuussa 2003 Tyksissä vuoden kestoisen tutkimusprojektin (13 potilasta) yhteydessä. Tutkimusprojektin päätyttyä hoidot loppuivat, mutta ne aloitettiin uudelleen noin 2,5 kuukauden tauon jälkeen potilaiden subjektiivisten oireiden lisäännyttyä. Yhdeksän ensimmäistä potilasta on tällä hetkellä saanut hoitoa 13,5 vuoden ajan. Kolme potilasta on kuollut entsyymikor-vaushoidon aikana, yksi massiiviseen aivoverenvuotoon, toinen sydämen vajaatoimintaan ja kolmas lymfoomaan. Yksi poti-las on luopunut hoidosta, koska se ei lievittänyt kipuja. Kaksi potilasta on lopettanut hoidon, koska se haittasi elämää liikaa.Kahdelle entsyymikorvaushoitoa saavalle miespotilaalle on tehty munuaissiirto. Yksi potilas oli saanut munuaissiirteen jo ennen entsyymikorvaushoidon alkua. Muilla hoidetuilla potilailla munuaistoiminta on säilynyt ennallaan. Kaksi entsyymi-korvaushoidossa olevaa naispotilasta on saanut hoidon aikana aivoinfarktin. Useimmilla potilailla on todettu aivojen  magneettikuvauksessa Fabryn tautiin liittyviä muutoksia, mutta neurologisia oireita heillä ei ole ollut.Entsyymikorvaushoitoa 13 vuotta saaneiden potilaiden elämänlaatu (SF-36-mittari) on säilynyt  ennallaan 5–6 vuotta hoidon alusta, mutta sen jälkeen huonontunut hieman normaalia ikääntymistä enemmän. Elämänlaatu on terveisiin verrattuna selvästi huonompi. Sydänlihaksen perfuusio oli  Fabryn tautia sairastavilla merkitsevästi heikentynyt terveisiin verrokkeihin nähden.Suomalaisten potilaiden hoidon voidaan katsoa vakauttaneen Fabryn taudin sille tasolle, jossa  se oli ennen hoidon aloitusta. Hoito ei kuitenkaan ole korjannut syntyneitä, mahdollisesti  ﬁbroottisia elinmuutoksia.21SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTA• Beck M, ym. Long-term effective-ness of agalsidase alfa enzyme replacement in Fabry disease: A Fabry Outcome Survey analysis. Mol Gen and Metab Reports 2015; 3: 21–7.• Biegstraaten M, ym. Recommen-dations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. The European Fabry Working Group consensus document. Orphanet Journal of Rare Diseases 2015; 10: 36–46.• El Dib R, ym. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry dis-ease (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 7. Art No.;CD006663.• Germain DP, ym. Treatment of  Fabry´s disease with the pharma-cologic chaperone migalastat.  N Engl J Med 2016; 375: 545–55. • Kantola I, ym. Fabryn tauti.  Duodecim 2012; 128: 729–39.• Penttinen M, ym. Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta,  seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa.  Duodecim 2004;  120: 2407–14.KIRJALLISUUTTAkeski vaikeita ja vähenevät entsyymi-korvaushoidon keston myötä. Haittavaikutukset ovat hoituneet  infuusionopeuden hidastamisella tai infuusion hetkellisellä keskeytyksellä. Myös ehkäisevää lääkitystä on saa-tettu tarvita. Haittavaikutukset eivät yleensä johda hoidon lopettamiseen.Infuusioreaktiot ovat yhteydes-sä vasta-aineisiin, joita kehittyy 16–90 %:lle entsyymikorvaushoitoa saavista potilaista. Ne saattavat  huonontaa hoitotulosta. Agalsidaasi alfaa annettaessa vasta-aineita  on muodostunut vähemmän kuin ?????????????????????????????????RekisteritEntsyymikorvaushoidon tuloksista on tarpeen kerätä lisää tietoa, koska harvinaislääkkeiden tehoa on vaikea osoittaa kontrolloiduilla lääketutki-muksilla. Rekistereihin perustuvat tutkimukset ovat korvaamattomia tiedonlähteitä taudin ymmärtämisen lisäämiseksi.Entsyymikorvaushoitovalmisteiden myyntilupien haltijat ylläpitävät lää-keviranomaisten vaatimuksesta poti-lasrekistereitä. Rekistereistä voidaan tehdä päätelmiä suuremmista poti-lasmääristä kuin kunkin keskuksen muutamasta kymmenestä–sadasta potilaasta.KaitsijaproteiinihoitoUusista hoitovaihtoehdoista kaitsija-proteiinihoito vaikuttaa lupaavim-malta. Varsinkin naispotilailla ent-syymin määrä saattaa olla normaali, mutta se voi olla väärin laskostu-nutta tai epävakaata, mikä estää sen normaalin liikkumisen lysosomiin. Kaitsijaproteiinit ovat pieniä mole-kulaarisia ligandeja, joita voidaan antaa suun kautta ja jotka kiinnitty-vät väärin laskostuneeseen entsyy-miin. Ne edistävät entsyymin oikeaa laskostumista ja kuljetusta. Kaitsijaproteiinin lisää alfagalaktosi-daasi A:n aktiivisuutta potilailla, joil-la on missense-mutaatio. Kyseinen mutaatio esiintyy puolella suomalai-FABRYN TAUDIN OSAAMISKESKUKSEN  TOIMINTA SUOMESSA Suomessa Fabryn taudin hoitoon liittyvät keskustelut on keskitetty Turun  yliopistolliseen keskussairaalaan, jossa toimii Fabryn taudin osaamiskeskus:  www.vsshp.ﬁ/ﬁ/toimipaikat/tyks/osastot-ja-poliklinikat/Sivut/fabryn-taudin-osaamiskeskus.aspx.Tyksin Fabry-ryhmä antaa suosituksia hoidon aloittamisesta ja seuraa poti-laiden hoitoa koko Suomessa yhdessä potilaiden kotipaikkakuntien hoito-tiimien kanssa. Potilaiden alkudiagnostiikka, entsyymikorvaushoidon  käytännön toteutus ja seuranta tapahtuvat heidän kotisairaaloissaan. Ryhmän tavoite on nähdä jokainen Fabry-potilas tämän kotisairaalassa yhdessä paikallisen hoitotiimin kanssa vähintään kerran vuodessa. Menettely pyrkii takaamaan tasavertaisen hoidon ja seurannan kaikille Fabry-potilaille asuinpaikkakunnasta riippumatta. Vuodesta 2010 käytössä ollut työskentelytapa, jossa Fabry-asiantuntijat matkustavat potilaiden luo ja  tapaavat useita potilaita yhden päivän aikana, on  yhtenäistänyt seurantaa. Aiemmin potilas matkusti Turkuun lyhyttä vastaanottoa varten. Tapaamiset  kuitenkin peruuntuivat usein hankalien yhteyksien  ja kustannusten takia. sista entsyymikorvaushoitoa saaneista potilaista, hoitamattomista 65 %:lla. Kaitsijaproteiini migalastaatti  (Galafold) pienentää plasman lyso-??????????????????????????????? pitoisuutta merkitsevästi lumeeseen verrattuna. Myös munuaistoiminnan heikkeneminen hidastuu ja vasem-man kammion massaindeksi pienenee. Muutokset olivat samaa luokkaa kuin aiemmin julkaistuissa entsyymikor-vaushoidon tutkimuksissa. Myös  ruoansulatuskanavaoireet vähenivät. Migalastaatin etuna on suun kautta tapahtuva annostelu ja infusoitua ent-syymiä suurempi jakaantumistilavuus, mikä saattaa viitata parempaan kudos-hakuisuuteen. Migalastaatin siedettä-vyys on hyvä. Se ei kuitenkaan toimi kaikissa mutaatioissa. •

Fabryn tauti ja sen hoito

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/131530/4%202016_17-21_Fabryn%20tauti%20ja%20sen%20hoito.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Fabryn tauti ja sen hoito

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Julkari