Kiuru, Paula

Yli-Kauhaluoma, Jari

Julkari

15LÄÄKETIETOA FIMEASTA 4/2014PAULA KIURUFT, tutkijatohtoriUUSIEN MIKROBILÄÄKKEIDEN KEHITTÄMINEN on mahdollistaMikrobilääkeresistenssi vaarantaa infektioiden hoidon, ja uusien mikrobilääkkeiden kehittäminen on elintärkeää. Lääkeyritysten, yliopistojen ja pienyritysten yhteinen eurooppalainen ENABLE-hanke etsii uusia gramnegatiivisiin bakteereihin tepsiviä mikrobilääkkeitä. Suomesta hankkeeseen osallistuvat Helsingin yliopisto ja Northern Antibiotics Oy.Yleistyvän mikrobilääkeresistenssin takia on tärke-ää kehittää kemialliselta rakenteeltaan ja vaiku-tusmekanismeiltaan uusia bakteerilääkkeitä. Niitä voidaan löytää seulomalla tutkittavaa bakteeria vastaan suunnattujen yhdisteiden kirjastoja. Yhdisteitä voidaan kehittää tiettyyn vaikutusmekanismiin muun muassa molekyylimallinnuksen ja kemoinformatiikan keinoin.Mikrobilääkkeiden kehittäminen ei ole lääkeyrityksil-le välttämättä kovin houkuttelevaa, koska lääkkeitä käy-tetään vain lyhytkestoisesti. Lisäksi uusien mikrobilääk-keiden käyttöä pyritään usein rajoittamaan tilanteisiin, joissa vanhemmat lääkkeet eivät tehoa. Mikrobilääke-kehitykseen tarvitaankin uusia lähestymistapoja, esimer-kiksi tehokkaita ja riittävästi rahoitettuja lääkeyritysten ja julkisten toimijoiden välisiä yhteistyöhankkeita.Mikrobilääkeresistenssi kehittyy vääjäämättäBakteerien mikrobilääkeresistenssi on tyypillisesti kehit-tynyt 15 vuoden aikana lääkeaineen käyttöönotosta, mutta esimerkiksi oksatsolidinoneihin kuuluvan linetso-lidin ja lipopeptideihin kuuluvan daptomysiinin tapauk-sissa resistenssi kehittyi jo 5 vuodessa (Clatworthy 2007). Toistaiseksi on olemassa muutamia resistentteihin bakteereihin tehoavia niin sanottuja viimeisen linjan mik-robilääkkeitä, mutta nekin ovat laajemmassa käytössä ongelmallisia. Esimerkiksi polymyksiineihin kuuluva ko-listiini tehoaa vielä monilääkeresistentteihin bakteerei-hin (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter sp.), mutta se on munuaistoksinen.Vuosina 2000–2012 markkinoille tulleista 22 mikro-bilääkkeestä kymmenen on synteettistä alkuperää, kaksi luonnonainetta ja kymmenen luonnonaineista johdettua yhdistettä (Butler 2013). Nämä luonnonaineet ja niiden johdannaiset ovat pääosin peräisin sädesienistä ja sienis-tä. Uusimpia EMAn hyväksymiä mikrobilääkkeitä ovat keftolotsaani-tatsobaktaamiyhdistelmä ja vankomysii-niä muistuttava, puolisynteettisiin lipoglykopeptideihin kuuluva dalbavansiini. Dalbavansiinia käytetään metisil-liiniresistenttien Staphylococcusten aiheuttamiin iho- ja pehmytkudostulehduksiin. Myyntiluvan saaneista antibi-ooteista ainoastaan tigesykliini edustaa uutta kemiallista yhdisteluokkaa eli glysyylisykliinejä.Mikrobilääkkeiden uudet vaikutuskohteetSuuri ongelma gramnegatiivisiin bakteereihin tepsivien mikrobilääkkeiden kehittämisessä on niiden soluseinän kaksinkertainen rakenne, joka estää tehokkaasti moni-en yhdisteiden pääsyn bakteerisolun sisään. Lisäksi esi-merkiksi Pseudomonas aeruginosalla on tehokkaita eff-luksipumppuja, jotka pumppaavat mikrobilääkkeen ulos solusta.Tähänastiset keinot uusien antibioottien löytämiseksi ovat pääasiassa perustuneet 1) soluseinän rakenneosan, peptidoglykaanin, synteesin estoon (beetalaktaamit), 2) lähetti-RNA:n tulkintaan perustuvaan proteiinisynteesiin JARI YLI-KAUHALUOMAFT, professoriLääkekehitysHELSINGIN YLIOPISTO, FARMASIAN TIEDEKUNTA, FARMASEUTTISEN KEMIAN JA TEKNOLOGIAN OSASTO16 LÄÄKETIETOA FIMEASTA 4/2014vaikuttamiseen (aminoglykosidit, tetrasykliinit), 3) DNA:n kahdentumiseen liittyvien topoisomeraasien estoon (ﬂuorokinolonit), 4) DNA:n kopioimiseen lähetti-RNA:ksi liittyvien RNA-polymeraasien estoon (rifampisiini) sekä 5) bakteerin solukalvon rakenteen muokkaamiseen ja ha-jottamiseen (polymyksiini) (Silver 2011).Uusiksi lääkekehityskohteiksi on esitetty bakteeriso-lun ulkokalvon proteiineja. Tällaisia voisivat olla esimer-kiksi bakteerien niin sanottuun laumatuntoon (quorum sensing) liittyvät proteiinit ja pumput, jotka vastaavat bakteerien tarvitsemien ravintoaineiden soluun kuljetta-misesta. Uusien kohdeproteiinien löytämiseksi voidaan lisäksi tunnistaa bakteerin kasvun, replikaation, elinky-kyisyyden ja eloonjäämisen kannalta välttämättömiä bakteerigeenejä, jotka eivät olisi homologisia ihmisgee-nien kanssa (Sakharkar 2008). Esimerkkeinä viime aikoina lääketeollisuuden ja yli-opistojen tutkimista mielenkiintoisista kohteista ovat UDP-3-O-asetyyli-N-asetyyliglukosamiinideasetylaasi, FtsZ (Filamenting temperature-sensitive mutant Z) ja ho-moseriinitransasetylaasi. Näistä ensimmäinen osallistuu gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon lipopolysakka-ridien biosynteesiin, toinen on bakteerien jakautumiseen osallistuva proteiini ja kolmas vastaa bakteerien metio-niini-aminohapon biosynteesistä.ENABLE-projektista uusia resistentteihin bakteereihin tehoavia lääkeaineitaLääketeollisuus on äskettäin aloittanut yhteistyöhank-keita yliopistojen kanssa tehostamaan alkuvaiheen mik-robilääketutkimusta. Näistä yksi on viime helmikuussa alkanut kuusivuotinen Innovative Medicines Initiativen ENABLE-hanke (European Gram-Negative Antibacterial Engine, www.imi.europa.eu/content/enable), jossa pyri-tään etsimään uusia antibiootteja gramnegatiivisia bak-teereja vastaan (Rex 2014). ENABLEssa on mukana neljä eurooppalaisen lääke-teollisuuden kattojärjestöön EFPIAan kuuluvaa lääkeyri-tystä, 18 yliopistoa ja kymmenen pienyritystä. Hanket-ta koordinoivat GlaxoSmithKline ja Uppsalan yliopisto. Suomesta hankkeeseen osallistuvat Helsingin yliopisto ja Northern Antibiotics Oy.ENABLE-hankkeen tutkimuksen kohteena ovat Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii. Hankkeen kun-nianhimoisena tavoitteena on luoda tehokas johtolan-kamolekyylejä kehittävä tutkimusympäristö ja saada ainakin yksi lääkeainekandidaatti vaiheen I kliinisiin ko-keisiin. Hanke on rahoitusmäärältään ja osallistujiensa puolesta ainutlaatuinen yritys, jossa lääketeollisuuden toimijat ja julkiset toimijat yhdessä kehittävät uusia mikrobi lääkkeitä. KirjallisuuttaButler MS, ym. Antibiotics in the clinical pipeline in 2013.  J Antibiot 2013; 66: 571–91.Clatworthy AE, ym. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature Chem Biol 2007; 3: 541–8.Gualerzi CO, ym., toim. Antibiotics – Targets, Mechanisms and Resistance. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA 2014.Rex JH. ND4BB: addressing the antimicrobial resistance crisis. Nature Rev Microbiol 2014; 12: 231–2.Sakharkar KR, ym. Biocomputational strategies for microbial drug target identiﬁcation. Methods Mol Med 2008; 142: 1–9.Silver LL. Challenges of antibacterial discovery. Clin Microbiol Rev 2011; 24: 71–108.©ISTOCK/ZMEEL

Uusien mikrobilääkkeiden kehittäminen on mahdollista

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/130980/4_14%2015-16%20Uusien%20mikrobilaakkeiden%20kehittaminen%20on%20mahdollista.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Uusien mikrobilääkkeiden kehittäminen on mahdollista

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Julkari