Wartiovaara, Kirmo

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

27SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTALÄÄKKEET JA DIGITALISAATIO 2.0Geenieditoinnissa muokataan solun perimää erilaisin keinoin.  Perinnöllisten sairauksien hoito tulee mahdolliseksi uudella tavalla.  Mikään geenieditointihoito ei kuitenkaan ole saanut vielä  myyntilupaa, sillä laaja kliininen näyttö valmisteiden tehosta  ja turvallisuudesta puuttuu vielä. Geenisaksilla  voidaan vaikuttaa  sairauden juurisyyhynKirmo Wartiovaara LT Kantasolubiologian dosentti, Helsingin yliopisto Osastonlääkäri, HUSLAB, kliininen genetiikkaOlemme tottuneet hoitamaan erilaisia vaivoja lääkkeillä, jotka vaikuttavat mahdol-lisimman tarkasti tiettyjen solujen tiettyihin toimintoihin. Jos lääke toimii usein vallan hyvin. Esimer-kiksi tulehduskipulääkkeet poistavat reumakipua ja -tulehdusta estämällä COX-entsyymin toimintaa ja suo-nensisäisesti annetut hyytymiste-kijät auttavat verenvuototaudissa, jossa syystä tai toisesta elimistö ei tuota hyytymistekijää riittävästi. Kummassakaan tapauksessa lääke-hoito ei silti vaikuta taudin varsi-naiseen juurisyyhyn, ja jos lääkkeen käyttö lakkaa, tauti oireineen usein palaa. Hiukan mutkia suoristaen voi todeta, että sairaudet johtuvat solujen ei- optimaalisesta toiminnasta. Solujen toimintaa voidaan kuitenkin muuttaa jopa pysyvästi vaikuttamalla niiden perimään. Molekyylitason biologiasta oppinsa saanut DNA-teknologia on jo usean vuosikymmenen ajan osannut muokata DNA:ta elävien solujen si-sällä, mikä on mahdollistanut solujen toiminnan muutokset. Teknologiaa hyödynnettiin aluksi pitkään lähinnä tutkimustarkoituksiin, mutta vähitel-len geeniterapiat ovat levittäytymässä sairauksien hoitoon. ”Perinteikkäässä” geeniterapiassa so-luun laitetaan haluttu geeni ylimää-räisenä kopiona. Hiljattain on opittu muokkaamaan myös solun alkupe-räisiä geenejä eri tavoin. Kun solun omia geenejä muokataan, tekniikkaa kutsutaan usein geenieditoinniksi. Geenieditointiproteiineja ja geenisaksiaGeenieditoinniksi luokiteltavia menetelmiä on useita. Potilaasta otettujen solujen perimää voidaan esimerkiksi muokata soluviljelmäs-sä, jonka jälkeen in vitro -muunne-tut ja -tarkastetut solut palautetaan potilaan elimistöön. Geenieditointi on kuitenkin siirtymässä myös kohti in vivo -maailmaa, jossa geenien edi-tointi voi tapahtua suoraan potilaan elimistössä. ©iStock/from201528 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAVoimme etsiä tai luoda yksilöllisen proteiinin, joka osaa lukea DNA-koo-dia ja sitoutua siihen, juuri halua-maamme kohtaan. Meganukleaasit, sinkkisormi (ZFN)- tai TALEN-nuk-leaasit ovat tällaisia, laboratoriossa tai tehtaassa rakennettuja uniikkeja geenieditointiproteiineja, jotka sitou-tuvat DNA:han haluttuun kohtaan ja katkaisevat sen. Tämän jälkeen solu saadaan korjaamaan DNA-katkos ha-lutulla, laboratoriossa valmistetulla DNA-pätkällä. Näin korjataan perin-nöllinen geenivirhe, tai muutetaan solun perimää toivottuun suuntaan. Sinkkisorminukleaaseja on käytetty kliinisissä kokeissa potilaiden solujen in vitro -muokkauksessa jo vuosia. Vuoden 2017 lopussa alkoi ensimmäi-nen in vivo -kliininen tutkimus, jossa verenkiertoon annetuilla sinkkisormi-nukleaasilla pyritään muokkaamaan osa maksasoluista sellaisiksi, että ne tuottavat potilaalta perinnöllisesti puuttuvaa entsyymiä.”Geenisaksiksi” kutsutaan niin sanot-tua CRISPR-Cas9-tekniikkaa, jossa Cas9-proteiini on vastaavasti DNA:-han sitoutuva, mutta se ohjataan   ohjaus- eli gRNA:n avulla. CRISPR- lyhenne tarkoittaa juuri tätä baktee-rien gRNA:ta koodaavaa aluetta. Oh-jaus-RNA:n helppo valmistus tekee CRISPR-Cas9 -työkalun huomatta-vasti nopeammaksi ja halvemmaksi valmistaa kuin yksilöllinen geeniedi-tointiproteiini, jonka tekemiseen voi kulua kuukausia.  CRISPR-Cas9 ja rakennettavat geenie-ditointiproteiinit toimivat sekä solu-viljelmissä että koe-elämissä. Mikään geenieditointihoito ei kuitenkaan ole saanut vielä myyntilupaa, sillä laaja kliininen näyttö valmisteiden tehosta ja turvallisuudesta puuttuu vielä, etenkin in vivo -hoitojen osalta. Esimerkiksi sinkkisorminukleaase-ja on tutkittu tai tutkitaan parhail-laan reilussa kymmenessä kliinisessä hoitokokeessa ja TALEN-nukleaaseja kahdessa hoitokokeessa. Geenieditointia on tutkittu myös tarttuvien tautien ja niiden seuraus-ten hoidossa. Esimerkiksi verisoluista voidaan poistaa HI-viruksen resep-toria koodaava geeni CCR5, jolloin reseptoria ei tuoteta, eikä HI-virus pääse muokattujen solujen sisään nii-tä infektoimaan. Myös HPV-infektion jälkeensä jättämiä, syöpää aiheuttavia virusgeenejä voidaan pilkkoa poti-laan soluista, ja muun muassa tähän tarkoitukseen valmistettua paikallis-hoitoa tutkitaan parhaillaan. Kiinassa tutkitaan geenieditoinnin mahdolli-suuksia syövän hoidossa muokkaa-malla elimistön immuunipuolus-tussoluja ärhäkämmiksi poistamalla niistä PD-1-geeni. Tämä on ensim-mäinen geenisaksilla tehtävä kliini-nen tutkimus.   Geenieditoinnin turvallisuus ihmisellä pitää vielä varmistaaIn vitro -tehdyissä solumuokkauksis-sa ja eläinkokeissa geenieditointiin ei ole liittynyt vakavia haittavaikutuk-sia. Tässä vaiheessa emme kuitenkaan vielä tiedä, kuinka ihmisessä tehty geenimuokkaus onnistuu. Turvalli-suusriskien ajatellaan liittyvän paitsi muokattavan geenin biologiaan, myös geenimuokkauksen mahdollisiin epä-tarkkuuksiin ja immunologisiin hait-tavaikutuksiin. Geenieditoinnissa, kuten muussa-kin lääkehoidossa, tarkkuus on kaikki kaikessa ja opittavaa on vielä paljon. Geenimuokkaukseen liittyy lisäksi tukku eettisiä kysymyksiä, jotka kai-paavat meiltä ratkaisuja ehkä ennem-min kuin arvaammekaan. •Geenimuokkaukseen liittyy tukku eettisiä kysy myksiä, jotka kaipaavat meiltä ratkaisuja ehkä ennemmin  kuin arvaam mekaan.©iStock/Natali_Mis

Geenisaksilla voidaan vaikuttaa sairauden juurisyyhyn

Julkari

27SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTALÄÄKKEET JA DIGITALISAATIO 2.0Geenieditoinnissa muokataan solun perimää erilaisin keinoin.  Perinnöllisten sairauksien hoito tulee mahdolliseksi uudella tavalla.  Mikään geenieditointihoito ei kuitenkaan ole saanut vielä  myyntilupaa, sillä laaja kliininen näyttö valmisteiden tehosta  ja turvallisuudesta puuttuu vielä. Geenisaksilla  voidaan vaikuttaa  sairauden juurisyyhynKirmo Wartiovaara LT Kantasolubiologian dosentti, Helsingin yliopisto Osastonlääkäri, HUSLAB, kliininen genetiikkaOlemme tottuneet hoitamaan erilaisia vaivoja lääkkeillä, jotka vaikuttavat mahdol-lisimman tarkasti tiettyjen solujen tiettyihin toimintoihin. Jos lääke ??????????????????????????????????toimii usein vallan hyvin. Esimer-kiksi tulehduskipulääkkeet poistavat reumakipua ja -tulehdusta estämällä COX-entsyymin toimintaa ja suo-nensisäisesti annetut hyytymiste-kijät auttavat verenvuototaudissa, jossa syystä tai toisesta elimistö ei tuota hyytymistekijää riittävästi. Kummassakaan tapauksessa lääke-hoito ei silti vaikuta taudin varsi-naiseen juurisyyhyn, ja jos lääkkeen käyttö lakkaa, tauti oireineen usein palaa. Hiukan mutkia suoristaen voi todeta, että sairaudet johtuvat solujen ei- optimaalisesta toiminnasta. Solujen toimintaa voidaan kuitenkin muuttaa jopa pysyvästi vaikuttamalla niiden perimään. Molekyylitason biologiasta oppinsa saanut DNA-teknologia on jo usean vuosikymmenen ajan osannut muokata DNA:ta elävien solujen si-sällä, mikä on mahdollistanut solujen toiminnan muutokset. Teknologiaa hyödynnettiin aluksi pitkään lähinnä tutkimustarkoituksiin, mutta vähitel-len geeniterapiat ovat levittäytymässä sairauksien hoitoon. ”Perinteikkäässä” geeniterapiassa so-luun laitetaan haluttu geeni ylimää-räisenä kopiona. Hiljattain on opittu muokkaamaan myös solun alkupe-räisiä geenejä eri tavoin. Kun solun omia geenejä muokataan, tekniikkaa kutsutaan usein geenieditoinniksi. Geenieditointiproteiineja ja geenisaksiaGeenieditoinniksi luokiteltavia menetelmiä on useita. Potilaasta otettujen solujen perimää voidaan esimerkiksi muokata soluviljelmäs-sä, jonka jälkeen in vitro -muunne-tut ja -tarkastetut solut palautetaan potilaan elimistöön. Geenieditointi on kuitenkin siirtymässä myös kohti in vivo -maailmaa, jossa geenien edi-tointi voi tapahtua suoraan potilaan elimistössä. ©iStock/from201528 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAVoimme etsiä tai luoda yksilöllisen proteiinin, joka osaa lukea DNA-koo-dia ja sitoutua siihen, juuri halua-maamme kohtaan. Meganukleaasit, sinkkisormi (ZFN)- tai TALEN-nuk-leaasit ovat tällaisia, laboratoriossa tai tehtaassa rakennettuja uniikkeja geenieditointiproteiineja, jotka sitou-tuvat DNA:han haluttuun kohtaan ja katkaisevat sen. Tämän jälkeen solu saadaan korjaamaan DNA-katkos ha-lutulla, laboratoriossa valmistetulla DNA-pätkällä. Näin korjataan perin-nöllinen geenivirhe, tai muutetaan solun perimää toivottuun suuntaan. Sinkkisorminukleaaseja on käytetty kliinisissä kokeissa potilaiden solujen in vitro -muokkauksessa jo vuosia. Vuoden 2017 lopussa alkoi ensimmäi-nen in vivo -kliininen tutkimus, jossa verenkiertoon annetuilla sinkkisormi-nukleaasilla pyritään muokkaamaan osa maksasoluista sellaisiksi, että ne tuottavat potilaalta perinnöllisesti puuttuvaa entsyymiä.”Geenisaksiksi” kutsutaan niin sanot-tua CRISPR-Cas9-tekniikkaa, jossa Cas9-proteiini on vastaavasti DNA:-han sitoutuva, mutta se ohjataan  ???????????????????????????????? ohjaus- eli gRNA:n avulla. CRISPR- lyhenne tarkoittaa juuri tätä baktee-rien gRNA:ta koodaavaa aluetta. Oh-jaus-RNA:n helppo valmistus tekee CRISPR-Cas9 -työkalun huomatta-vasti nopeammaksi ja halvemmaksi valmistaa kuin yksilöllinen geeniedi-tointiproteiini, jonka tekemiseen voi kulua kuukausia.  CRISPR-Cas9 ja rakennettavat geenie-ditointiproteiinit toimivat sekä solu-viljelmissä että koe-elämissä. Mikään geenieditointihoito ei kuitenkaan ole saanut vielä myyntilupaa, sillä laaja kliininen näyttö valmisteiden tehosta ja turvallisuudesta puuttuu vielä, etenkin in vivo -hoitojen osalta. Esimerkiksi sinkkisorminukleaase-ja on tutkittu tai tutkitaan parhail-laan reilussa kymmenessä kliinisessä hoitokokeessa ja TALEN-nukleaaseja kahdessa hoitokokeessa. Geenieditointia on tutkittu myös tarttuvien tautien ja niiden seuraus-ten hoidossa. Esimerkiksi verisoluista voidaan poistaa HI-viruksen resep-toria koodaava geeni CCR5, jolloin reseptoria ei tuoteta, eikä HI-virus pääse muokattujen solujen sisään nii-tä infektoimaan. Myös HPV-infektion jälkeensä jättämiä, syöpää aiheuttavia virusgeenejä voidaan pilkkoa poti-laan soluista, ja muun muassa tähän tarkoitukseen valmistettua paikallis-hoitoa tutkitaan parhaillaan. Kiinassa tutkitaan geenieditoinnin mahdolli-suuksia syövän hoidossa muokkaa-malla elimistön immuunipuolus-tussoluja ärhäkämmiksi poistamalla niistä PD-1-geeni. Tämä on ensim-mäinen geenisaksilla tehtävä kliini-nen tutkimus.   Geenieditoinnin turvallisuus ihmisellä pitää vielä varmistaaIn vitro -tehdyissä solumuokkauksis-sa ja eläinkokeissa geenieditointiin ei ole liittynyt vakavia haittavaikutuk-sia. Tässä vaiheessa emme kuitenkaan vielä tiedä, kuinka ihmisessä tehty geenimuokkaus onnistuu. Turvalli-suusriskien ajatellaan liittyvän paitsi muokattavan geenin biologiaan, myös geenimuokkauksen mahdollisiin epä-tarkkuuksiin ja immunologisiin hait-tavaikutuksiin. Geenieditoinnissa, kuten muussa-kin lääkehoidossa, tarkkuus on kaikki kaikessa ja opittavaa on vielä paljon. Geenimuokkaukseen liittyy lisäksi tukku eettisiä kysymyksiä, jotka kai-paavat meiltä ratkaisuja ehkä ennem-min kuin arvaammekaan. •Geenimuokkaukseen liittyy tukku eettisiä kysy myksiä, jotka kaipaavat meiltä ratkaisuja ehkä ennemmin  kuin arvaam mekaan.©iStock/Natali_Mis

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/136851/3%202018%2027-28_Geenisaksilla%20voidaan%20vaikuttaa%20sairauden%20juurisyyhyn.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Geenisaksilla voidaan vaikuttaa sairauden juurisyyhyn

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

Julkari