筑波大学博士 (医学) 学位論文・平成24年3月23日授与 (甲第6237号

増子 裕典

筑波大学University of Tsukuba博士（医学）Doctor of Philosophy in Medical Sciences2011【要旨】thesi

増子, 裕典

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Tsukuba Repository  (Tulips-R)

Search for susceptibility genes for Asthma andCOPD著者 増子 裕典内容記述 筑波大学博士 (医学) 学位論文・平成24年3月23日授与 (甲第6237号)発行年 2012その他のタイトル 炎症性肺疾患(喘息・COPD)の遺伝素因に関する研究URL http://hdl.handle.net/2241/117796[362] 氏名(本籍) 増ます 子 裕典(北海道)学位の種類 博 士(医 学)学位記番号 博 甲 第 6237 ?仁子1 学位授与年月日 平成24年3月23日学位授与の要件 学位規則第4条第 1項該当審査研究科 人間総合科学研究科学位論文題目 Search for susceptibility genes for Asthma and COPD (炎症性肺疾患(鴫怠.COPD)の遺伝素因に関する研究)王 査 筑波大学教授 医学博士 一宮治彦高日 査 筑波大学教授 博士(医学) 佐藤幸夫副 査 筑波大学准教授 博士(医学) i賓田洋実fiU 査 筑波大学助教 博士(医学) 飯嶋良味論文の内容の要旨(目的)端恵、や慢性閉塞性肺疾患 (COPD)などの炎症性肺疾患は、環境要因と遺伝要因とが複雑に関与して引き起こされるが、その発症や進展のメカニズムについてはいまだに不明な点が多い。臨床的に見ても瑞患、COPDはいずれも極めて多様な臨床像を示し、多様な分子病態を背景とする症候群と考えられる。鳴怠とCOPDは一般にその病因、病態、臨床像は異なるものとして扱われているが、臨床の現場においても両疾患のオーバーラップした患者の鑑別は必ずしも容易ではな "¥0 2つの疾患は、いずれも種々の外来因子(アレルゲン、喫煙、ウイルス感染など)に肺組織が過剰に反応する病態、すなわち気道組織の傷害に対する感受性が充進し、気道リモデリングが起こりやすいという共通病態に基づく症候群であり、単に表現型の違いを見ているに過ぎないという考え方がある。本論文は、日本人一般集団を対象として IgE、喫煙や呼吸機能に注目することで、端-患やCOPDの発症リスク因子の同定を目的とした。(対象と方法)2008年6月から 2009年5月までに、つくば総合健診センターに定期健康診断を受診した 15∞名余りの日本人男女 (22-81歳)を対象としたD エントリ一時に、詳細な問診(既往歴、喫煙歴、アレルギーの有無、曝露歴など)を行ったほか、呼吸機能検査、胸部単純レントゲン写真、一般診察を行った。第2章では、アトピー素因の有無および血清総IgE値と、端怠及びアレルギー性鼻炎との関連を 2項ロジスティック回帰分析にて検討した。第3章ー 1では FEV/FVCが正常でありながら FEVjが低値 (predictedFEVj <80%)な群の特徴を解析するために、 1369名を predictedFEV jにて 2群に分けた (predictedFEV j <80 % :低FEVj群、n=217、predictedFEV I注80%:高FEVj群、ロヱ1152)。また TSLP遺伝子における 3つの機能的SNPと呼吸機能との関連を解析した。第3章ー 2では、 N1タ遺伝子のSNPとFEVjの経年減少量との解析を行ったほか、喫煙歴で層別化した解析を加えた。(結果)第2章では、端息と総IgE値には強い関連がみられ、最近の端怠やIgEに対する GWASの結果と併せて812 考えると、この関連はアレルギー性鼻炎に認められる感作(アレルゲンに対する特異的IgE抗体の産生)ではなく、喫煙に認められるような気道傷害に対する一次妨御反応の充進が背景にある可能性も考えられた。第3章-1では、非端息、非COPD患者における FEV1低値群は、 FEV1の経年減少の増加により慢性炎症性肺疾患のリスクが高まる可能性があり、 FEVjl底値が炎症性肺疾患予備軍の発見に役立つ可能性を示した。また、 FEVj低値群は喫煙歴に関係なく低呼吸機能のリスクを持つという結果であった。さらに、 TSLP遺伝子が呼吸機能の低値と関連していることを示した。また、第3章一2ではNげ2遺伝子の第 iイントロンにある SNP(rs6726395) とFEVj経年減少量の間の関連を示した。喫煙者では、この SNPのメジャーアレルを持つ者はマイナーアレルのホモ接合体よりも経年減少量が大きかったが、この効果は非喫煙者では見られなかったことはgene-environmentinteractionの存在を示唆するものであった。(考察)TSLPやNrf2は1".ずれも環境因子(外因)に対する生体(気道組織)のセンサーの役割を果たす分子である。気道の一次防御システムと自然免疫、さらには獲得免疫の活性化への橋渡しとして働き、気道のホメオスタシス維持に重要な役割を果たしている。今回の一連の検討から端怠やCOPDといった炎症性肺疾患の根源には、気道傷害に対する生体センサーの過剰な反応性が共通して存在することが示唆される。今後は、さらにこれらの健常対象者を前向きにフォローし将来の炎症性肺疾患の発症に TSLPやNr_β遺伝子がどのような影響を与えて行くのかを確認する必要がある。さらに、ゲノムワイド関連解析をはじめとする網羅的な解析が、炎症性肺疾患の病態理解にさらなる深化をもたらし、日常診療の質の向上に役立てることを期待するc審査の結果の要旨1. TSLP遺伝子における 3つの機能的SNPと呼吸機能の解析の結果、 TSLP遺伝子が呼吸機能の低値との関連性を示している口2. Nrf2遺伝子の第 lイントロンの SNP(rs6726395) とFEVjの経年減少量との関連性を示している。3. 上記は、端息やCOPDの発症リスクとしての可能性を示したものであり、あくまで健常人についてのコホート研究であり、今後さらなる前向きの解析を要する口平成 24年 1丹12日、学位論文審査委員会において、審査委員全員出席のもと論文について説明を求め、関連事項について質疑応答を行い、最終試験を行った。その結果、審査委員全員が合格と判定した。よって、著者は博士(医学)の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。813 

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