Thesis (Ph. D. in Medical Sciences)--University of Tsukuba, (A), no. 1943, 1998.3.2

Hassan Mahmudul

筑波大学University of Tsukuba博士（医学）Doctor of Philosophy in Medical Sciences1997【要旨】thesi

Hassan, Mahmudul

50650

Tsukuba Repository  (Tulips-R)

Role of endogenous endothelin-1 in thepathogenesis of gastric mucosal injury inducedby local ischemia and reperfusion in rats著者 Hassan Mahmudul内容記述 Thesis (Ph. D. in MedicalSciences)--University of Tsukuba, (A), no.1943, 1998.3.23発行年 1998URL http://hdl.handle.net/2241/1673　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　n9刻氏名（国籍）　　マハムドル　ハッサン（バングラデシュ）学位の種類博士（医学）学位記番号　博甲第1，943号学位授与年月日　　平成10年3月23日学位授与の要件　　学位規則第4条第1項該当審査研究科　医学研究科学位論文題目　　局所的虚血再潅流によるラット胃粘膜障客の発症における内因性エンドセりンー1の役割主査　筑波大学教授　医学博士　杉下靖郎副査　筑波大学教授　薬学博士　後藤勝年副　査　　筑波大学教授　　　医学博士　　　武　藤　　　弘副　査　　筑波大学助教授　　医学博士　　　野　村　文　夫論文の内容の要旨（目的）　エンドセリンは，近年発見されたボリペプチドであり現在知られている最も強力な血管収縮物質である。なかでもアイソペプチドのひとつであるエンドセリンー1は胃潰瘍の惹起物質の1つと考えられており，外因性に経静脈的あるいは粘膜下へ投与することにより，胃粘膜障害を引きおこすことが知られている。しかし，実際の胃粘膜障害発生時に生体内に存在する内因性エンドセリンー1がどの様な役割を果たしているかはほとんど知られていない。本研究の目的は，胃局所虚血再潅流ラットを急性胃粘膜障害モデルとして作成し，内因性エンドセリンー1が粘膜傷害発生にどの様に関与しているかを明らかにすることである。（対象と方法）　ラット胃局所虚血再潅流による胃粘膜障害は，Wistar系雄性ラットの胃内に150㎜M塩酸を投与した状態で左胃動脈を15分間クランプし，その後，10分，20分，30分毎にクランプを解除することにより作成した。胃組織中エンドセリンー1濃度は，サンドイッチ化学発光酵素免疫法により測定した。肉眼的胃粘膜障害の程度は，コンピュータープラニメトリー法により計測し，組織学的胃粘膜障害の程度は，ヘマトキシリン・エオジン染色法により認められる粘膜障害の深さによりスコア化した。また，非ペプチド性エンドセリン受容体拮抗剤としてbosentanを，活性酸素除去剤としてsuperoxide　dis醐utase（SOD），cata1ase，deferroxa㎜ineを，エンドセリン変換酵素阻害剤としてphosphora狐id㎝を，neutra1endopept1dase　inhibitorとしてthiorphanを，nitric　oxideの前駆体としてL－arginineを使用し，いずれも経動脈的に投与した。（結果）1）ラット胃局所虚血再潅流により，肉眼的・組織学的に著明な胃粘膜障害が発生し，再潅流時間が長いほどその程度は強く認められた。2）胃組織中エンドセリンー1濃度は，ユ5分の虚血後と再潅流30分後に有意な上昇を示した。3）bosentanまたはphosphoramid㎝の投与により胃粘膜傷害の著明な改善が求められた。また，bosentanの胃粘膜傷害改善効果は活性酸素除去剤より強力であった。4）レarginineに胃粘膜傷害改善効果を認めた。一373一（考察）1）ラット胃局所虚血再潅流により，急性胃粘膜傷害モデルの作成に成功した。2）このモデルにおける胃粘膜傷害の発生には，活性酸素やnitric　oxideなど多くの因子の関与が示唆されるが，なかでも内因性エンドセリンがその発生に重要な役割を果たしていることを明らかにした。今後，エンドセリンmRNA，エンドセリン受容体，エンドセリン変換酵素の各レベルにおける詳細な検討により胃粘膜傷害の発生機序がより明らかにされるものと考えられた。審査の結果の要旨　エンドセリン（ET）は，生体内の種々の臓器の病態に関与していることが知られており，生体における調節物質として重要なものとされている。　本研究では，ラットにおいて虚血再潅流により傷害された胃粘膜でET－1の濃度が上昇することを示し，さらにETA，B両受容体拮抗薬，ET変換酵素阻害薬によりこの胃粘膜傷害が改善することを示した。すなわち，虚血による胃粘膜傷害の病態における内因性ET一ユの役割を示したものである。　論文として明快であり，内容的にも評価される研究である。　よって，著者は博士（医学）の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。一374一

Role of endogenous endothelin-1 in the pathogenesis of gastric mucosal injury induced by local ischemia and reperfusion in rats

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