Cilene da Silva Felix, Kátia

da Conceição Siqueira, Janaina

Santos Rocha, Emily Raíssa

Santos Rocha, Lucas Kauan

Silva Souza, Karolayne

Portuguese

OJS Centro Universitário do Rio São Francisco

   Eixo temático: Biologia Molecular, Genética e Biotecnologia  FAGOTERAPIA NO COMBATE À RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA: O POTENCIAL DOS BACTERIÓFAGOS GENETICAMENTE MODIFICADOS  Lucas Kauan Santos Rocha1; Janaina da Conceição Siqueira2; Emily Raíssa Santos Rocha3; Karolayne Silva Souza4 e Kátia Cilene da Silva Felix5  INTRODUÇÃO  A especulação sobre os bacteriófagos teve início em 1915, com Frederick Twort, um médico inglês que observou “zonas transparentes” transmissíveis em culturas bacterianas. Entre suas hipóteses, considerou que poderia se tratar de um “vírus ultramicroscópico”, mas, devido a recursos limitados, não conseguiu comprovar nenhuma de suas teorias (Keen, 2015). Entretanto, dois anos depois, em 1917, o microbiologista Félix Hubert d’Hérelle revolucionou o campo ao publicar uma nota nos Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, descrevendo os fagos como “parasitas intracelulares obrigatórios”. Com isso, ele expandiu o conceito de vírus e de parasitismo celular, fundamentando suas observações em experimentos sólidos, o que lhe garantiu reconhecimento como descobridor dos bacteriófagos (Summers, 2016). Apesar do potencial terapêutico inicial, a fagoterapia perdeu espaço no Ocidente a partir da década de 1940, devido ao sucesso dos antibióticos, especialmente a penicilina. No entanto, países do Leste Europeu, como a Polônia e a antiga União Soviética, mantiveram o uso clínico dos fagos. No Instituto Hirszfeld, na Polônia, mais de mil pacientes foram tratados com fagoterapia entre 1954 e 1987, com taxas de sucesso superiores a 84%. Até hoje, em países  como a Geórgia e a Rússia, existem medicamentos fágicos disponíveis em farmácias e clínicas,  1 Discente do curso de Biomedicina do Centro Universitário do Rio São Francisco (UNIRIOS) - e-mail: lucas.k.s.rocha@gmail.com  2 Discente do curso de Biomedicina do Centro Universitário do Rio São Francisco (UNIRIOS) 3 Discente do curso de Fisioterapia do Centro Universitário do Rio São Francisco (UNIRIOS) 4 Biomédica, Doutora, Docente do Centro Universitário do Rio São Francisco (UNIRIOS) - e-mail: karaloyne.souza@unirios.edu.br 5 Bióloga, Doutora, Docente do Centro Universitário do Rio São Francisco (UNIRIOS) - e-mail: katia.felix@unirios.edu.br 314   regulamentados para uso compassivo ou experimental sob controle sanitário local (Zaczek et al., 2020; Yang et al., 2023). No século XXI, o aumento da resistência bacteriana reacendeu o interesse pela fagoterapia como alternativa aos antimicrobianos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica a resistência antimicrobiana (RAM) entre as dez maiores ameaças globais à saúde e estima que, em 2019, 4,95 milhões de mortes estiveram associadas à resistência bacteriana, sendo 1,27 milhão diretamente atribuídas a ela. Além do impacto clínico, projeções do Banco Mundial indicam que a RAM pode reduzir até 3,8% do Produto Interno Bruto (PIB) global até 2050, com efeitos mais graves em países de baixa e média renda. Para acompanhar essa emergência, a OMS implementou iniciativas como o Sistema Global de Vigilância da Resistência e Uso de Antimicrobianos (GLASS), a Lista Prioritária de Patógenos Bacterianos (BPPL) e relatórios sobre o pipeline de novos antibióticos, que evidenciam avanços limitados frente à velocidade de disseminação da resistência. O surgimento constante de cepas resistentes, aliado ao financiamento insuficiente em P&D (Pesquisa e Desenvolvimento), mantém o mundo em estado de vulnerabilidade e reforça a urgência de estratégias terapêuticas inovadoras, entre elas o uso de bacteriófagos (WHO, 2022; WHO, 2024).  OBJETIVO  Este trabalho tem como objetivo discutir o uso de bacteriófagos, com ênfase na aplicação de fagos geneticamente modificados como alternativa terapêutica frente à resistência antimicrobiana.  METODOLOGIA  Trata-se de uma pesquisa qualitativa, de caráter bibliográfico e descritivo, fundamentada em revisão narrativa da literatura. A seleção dos materiais foi realizada entre julho e agosto de 2025 nas bases de dados PubMed, SciELO e Google Acadêmico, utilizando os descritores em português e inglês: “fagoterapia”, “bacteriófagos”, “resistência antimicrobiana”, “fagos geneticamente modificados”, ‘phage terapy”, “bacteriophages”, “antimicrobial resistance”, “genetically engineered phages”, combinados com operadores 315   booleanos. Foram incluídos artigos publicados entre 2012 e 2025, em português e inglês, que abordassem os temas da pesquisa, e excluíndo opiniões e materiais sem acesso ao texto completo, em seguida, realizou-se uma análise qualitativa, com extração de dados sobre tipos de fagos, estratégias terapêuticas, eficácia em modelos in vitro e in vivo, e impactos na resistência antimicrobiana.   RESULTADOS E DISCUSSÕES  A fagoterapia consiste no uso de vírus bacteriófagos para eliminar bactérias infecciosas e tratar situações clínicas. Os vírus bacteriófagos podem ser geneticamente modificados ou naturais, sendo que seu mecanismo de ação ocorre de forma demasiadamente específica, visto que, eles reconhecem os receptores localizados na superfície das bactérias-alvo, com isso a fagoterapia pode ser empregada no tratamento de  infecções multirresistentes (Carvalho et al., 2024; Santos, 2023). A Figura 1 sintetiza graficamente o que foi abordado.  Figura 1.  Esquema de ciclo biológico de replicação de bacteriófagos.  Fonte: Sousa, 2012. 316   Com isso, ao avaliar os mecanismos para desenvolvimento de resistência aos antibióticos, a fagoterapia busca combater os microrganismos multirresistentes ao usar os próprios mecanismos de virulência da bactéria, como, por exemplo, os fagos podem se ligar aos receptores presentes na superfícies dos flagelos das bactérias, ou ainda podem ligar-se a receptores que liberam substâncias tòxicas, que após a ligação ocorre a liberação do material genético do vírus, o que resulta na lise da bactéria. Convém ressaltar que o DNA bacteriano e viral podem sofrer alterações durante o processo de replicação. Portanto, a mutação natural do vírus pode acompanhar a mutação bacteriana, acompanhando assim a resistência que essa pode vir a desenvolver (Dalmolin et al., 2022; Santos, 2023). Mesmo com a alta capacidade dos bacteriófagos em provocar lise de patógenos específicos, as bactérias desenvolveram mecanismos de resistência, como modificações nos receptores que impedem a adsorção dos fagos ou a formação de barreiras estruturais que dificultam a infecção viral. Para contornar essas defesas, pesquisas vêm aprimorando fagos naturais por meio da incorporação de enzimas, nanopartículas, fotossensibilizadores e, principalmente, da tecnologia CRISPR-Cas, permitindo superar resistências e ampliar o alcance terapêutico (Wetzel et al., 2021; Anastassopoulou et al., 2025). Na Figura 2 é possível observar os tipos de fagos armados para terapia aprimorada.  Figura 2. Tipos de fagos armados para terapia aprimorada.  Fonte: Anastassopoulou, 2025. 317   Apesar desses avanços, persiste o desafio de atuar contra bactérias organizadas em biofilmes, estruturas complexas que aumentam a resistência aos tratamentos convencionais. Estudos indicam que a combinação de fagos e antibióticos pode degradar a matriz extracelular e eliminar bactérias persistentes. Um exemplo é o fago Sb-1, que reduziu significativamente biofilmes de Staphylococcus aureus, mas só obteve erradicação completa quando associado à rifampicina e daptomicina, evidenciando a eficácia de estratégias combinadas (Li et al, 2021; Wetzel et al, 2021; Kaur et al., 2023). Entre as aplicações mais recentes, destaca-se o ensaio clínico de Gencay et al. (2023), que desenvolveu o coquetel SNIPR001, composto por quatro fagos armados com sistemas CRISPR-Cas tipo IE, selecionados a partir de uma biblioteca de 162 fagos líticos testados contra 82 cepas de Escherichia coli. Em modelos com camundongos e minipigs, o tratamento reduziu significativamente os níveis bacterianos sem interferir na microbiota normal ou provocar respostas imunológicas relevantes. Embora a eliminação completa não tenha sido alcançada, nenhuma bactéria apresentou resistência a todos os fagos do coquetel, reforçando seu potencial terapêutico (Anastassopoulou et al., 2024). Casos clínicos também reforçam essa eficácia. Bao et al. (2020) relatou um paciente com ITU recorrente por Klebsiella pneumoniae extensivamente resistente a medicamentos, refratária a todos os antibióticos testados exceto tigeciclina e polimixina B. O uso combinado de um coquetel de seis fagos (KP152, KP154, KP155, KP164, KP6377 e HD001) com trimetoprima-sulfametoxazol suprimiu completamente o crescimento bacteriano in vitro e, no tratamento in vivo com irrigação vesical por cinco dias, eliminou a bactéria, com remissão dos sintomas e ausência de recorrência por seis meses. Em outro relato, um paciente transplantado renal com infecção por K. pneumoniae produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) apresentou falha terapêutica com múltiplos antibióticos, evoluindo para epididimite. A combinação de meropenem e um fago de origem georgiana resultou em desaparecimento dos sintomas em um dia e culturas negativas por 14 meses (Li et al., 2021). Devido às propriedades auto reprodutivas dos fagos, estes apresentam uma produção eventualmente rápida, barata e simples. Com isso, a fagoterapia vem sendo testada para tratar infecções urinárias, pneumonia, sepse e osteomielite. Entretanto, em perspectivas futuras, a terapia fágica é limitada, principalmente porque os fagos foram configurados pela seleção natural para garantir sua própria sobrevivência e reprodução, e não para atender as aplicações 318   clínicas humanas. Portanto, para que a terapia fágica alcance sua máxima eficácia, é fundamental recorrer à engenharia de fagos, utilizando abordagens genéticas e químicas (Peng; Chen, 2024).  CONSIDERAÇÕES FINAIS  Com as atuais projeções de crescimento da resistência antimicrobiana no mundo inteiro, a ciência reavaliou a fagoterapia como um candidato com grande potencial de efeito terapêutico em casos clínicos de infecções por bactérias multirresistentes. Os bacteriófagos apresentam alta especificidade e menor impacto na microbiota benéfica, especialmente quando submetidos a diferentes tipos de modificações para potencializar sua ação e combinados com a terapia tradicional. Ainda que haja um longo caminho a percorrer em questões como aprofundamento das perspectivas futuras, fortalecimento do embasamento teórico, avaliação minuciosa de efeitos adversos, legislações específicas para o uso de bacteriófagos geneticamente modificados e desenvolvimento de estratégias eficientes de monitoramento, os fagos se encontram em posição privilegiada nessa corrida do século XXI contra a resistência antimicrobiana, uma disputa em que o tempo é cada vez mais curto frente à velocidade de adaptação dos microrganismos. Essa integração entre abordagens genéticas e químicas na engenharia de fagos pode representar um caminho promissor e estrategicamente relevante para o manejo de infecções multirresistentes no futuro. Com isso, a união das estratégias abordadas pode redefinir modelos de tratamento de doenças infecciosas oferecendo alternativas viáveis frente à crescente ineficácia dos antibióticos convencionais.  PALAVRAS-CHAVE  Bacteriófagos geneticamente modificados. Fagoterapia. Resistência antimicrobiana. Terapias alternativas aos antibióticos.     319   REFERÊNCIAS  ANASTASSOPOULOU, C. et al. Armed Phages: A New Weapon in the Battle Against Antimicrobial Resistance. Viruses, v. 17, n. 7, p. 911–911, 27 jun. 2025. Disponível em: https://doi.org/10.3390/v17070911. Acesso em: 29 jul. 2025.   BAO, J. et al. Non-active antibiotic and bacteriophage synergism to successfully treat recurrent urinary tract infection caused by extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae. Emerging Microbes & Infections, v. 9, n. 1, p. 771–774, 2 abr. 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1745090. Acesso em: 8 ago. 2025.  DALMOLIN, J. et al. MECANISMOS DE EXPRESSÃO DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS E SAÚDE PÚBLICA. Arquivos de Ciências da Saúde da UNIPAR, v. 26, n. 3, 7 out. 2022. Disponível em: https://unipar.openjournalsolutions.com.br/index.php/saude/article/view/8851. Acesso em: 04 ago. 2025.  KAUR, S.; HARJAI, K.; CHHIBBER, S. 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