Dufva, Olli

Keränen, Mikko

Kurki, Samu

Finnish

Julkari

29SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTALÄÄKKEET JA DIGITALISAATIO 1.0Geenitasolla syövät ovat varsin epäyhtenäisiä. Syövän yksilöllisen lääkehoidon  tavoitteena on syövän aiheuttaneen virheellisen geenin tai geenien tunnistaminen ja sopivan täsmälääkityksen valitseminen. Tähän saadaan apua genomitietoa,  funktionaalista lääketestausta ja koneoppimista yhdistämällä. Genomitieto,  funktionaalinen lääketestaus ja koneoppiminen yksilöllisen lääkehoidon työkalunaMikko Keränen LKT, kliinisen hematologian erikoistuva lääkäriHematologia, HUS Hematology Research Unit HelsinkiOlli Dufva LK, tohtorikoulutettava Hematology Research Unit HelsinkiSamu KurkiFT, data-analyytikkoAuria Biopankki, VSSHPK oko genomin sekvensointi on paljastanut, että geenita-solla syövät ovat paitsi saman tautiryhmän myös yksittäisen taudin sisällä hyvin epäyhtenäisiä. Eroavai-suuksista huolimatta yksilöllisyys on syövän hoidossa vielä vähäistä. Syövän lääkehoidon perustana on useimmille potilaille kehon pinta- alan perusteella annosteltava monen solunsalpaajan yhdistelmä. Kuitenkin yksittäiset, tunnetut perimän muu-tokset vaikuttavat potilaan hoidon valintaan. Esimerkiksi mutaatio kas-vurajoitegeenissä TP53 tekee kroo-nisessa lymfaattisessa leukemiassa syöpäsolut vastustuskykyiseksi tavan-omaiselle sytostaattihoidolle, joten mutaation toteaminen ohjaa valitse-maan toisenlaisen hoidon.Syövän yksilöllisen lääkehoidon ta-voitteena on yksinkertaisimmillaan syövän aiheuttaneen virheellisen geenin tunnistaminen ja siihen sopi-van täsmälääkkeen valitseminen. Malliesimerkki tästä on tyrosiini-kinaasiestäjä imatinibi, joka salpaa kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) kromosomien 9 ja 22 trans-lokaation seurauksena syntyneen ja jatkuvasti aktiivisen BCR-ABL-tyro-siinikinaasin. Tyrosiinikinaasin esto johtaa usein taudin pysyvään remis-sioon. Valitettavasti vastaavia, syövän yksilöllisen lääkehoidon onnistumisia on tapahtunut vain harvojen syöpä-sairauksien kohdalla. Syövän geenitietoa pyritään jo nyt hyödyntämään yksittäisten potilaiden syöpälääkkeiden valinnassa.  Yksit-täiseen mutaatioon kohdistettu hoito johtaa silti usein resistenssin kehit-tymiseen jo muutaman kuukauden kuluessa. Ranskalaisessa tutkimuk-sessa syöpäpotilaat satunnaistettiin saamaan joko geneettiseen analyysiin pohjautuvaa hoitoa tai hoitavan lää-kärin itse valitsemaa hoitoa.  Valitulla hoitostrategialla ei ollut lopulta mer-kitystä taudin etenemisen kannalta. Pelkkä geenitieto ei siis riitä ohjaa-maan oikean lääkkeen valintaa, vaan syövän biologiaa täytyisi ymmärtää tarkemmin.  iCombine ennustaa, millä lääkkeiden yhdistelmällä syöpä olisi parhaiten hoidettavissaTeam iCombine voitti yliopistojen yhteisen Helsinki Challenge -tiede-kilpailun vuonna 2017. Hankkeemme iCombine on päätöksenteon työka-lu, joka yhdistää syövän geenitiedon funktionaaliseen lääketestaukseen ja koneoppimisen keinoja käyttäen en-nustaa, millä lääkkeiden yhdistelmäl-lä syöpä olisi parhaiten hoidettavissa. 30 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAiCombinen menetelmässä selvitetään uuden sukupolven sekvensointime-netelmillä syövän perimän yksilöl-liset muutokset ja transkriptomi eli syövän aktiivisena olevat geenit. Näin saadaan yksityiskohtaista tietoa syö-vän ”sisäisestä koneistosta” ja vihjeitä siitä, mihin kohtaan kyseisen syö-vän lääkehoito kannattaisi kohden-taa. Funktionaalinen lääketestaus tuo analyysiin vielä kolmannen tason: Lääkeherkkyystutkimuksessa yksittäi-sen potilaan syöpäsoluja kasvatetaan kuoppalevyllä ja hoidetaan saman-aikaisesti sadoilla eri lääkeaineilla. Tulokseksi saadaan tietämys yksittäi-sen syöpälääkkeen tehosta syöpäpo-tilaan syöpää vastaan. Koneoppimi-nen yhdistää lopulta tiedot syövässä tapahtuneista perimän muutoksista, aktiivisena olevista signaalireiteistä ja syövän herkkyydestä tiettyjä signaali-reittejä salpaaville lääkehoidoille.Analyysin perusteella iCombine ehdottaa syöpälääkärille parhaita mahdollisia lääkeyhdistelmiä potilaan syövän hoitamiseksi. Tohtori ja data-analyytikko Jing Tangin vetämän iCombinen taustal-la on Suomen molekyylilääketieteen instituutissa (FIMM) vuosikymmenen aikana tehty tutkimus, jossa on tutkit-tu erityisesti hematologisia syöpiä. iCombinen hyödyntämät tutkimus-menetelmät ovat FIMMissä käytössä ja yksittäiset hematologisia syöpiä  sairastavat potilaat ovat saaneet uusiutuneen tai aiemmalle hoidol-le vastustuskykyisen syövän hoitoon kokeellista yksilöllistä lääkehoitoa HYKSissä. Tulokset ovat olleet kan-nustavia, vaikka paljon lisää ymmär-rystä syövän biologiasta tarvitaan sen lopulliseksi kukistamiseksi. Yksilöllinen syövän lääkehoito tuo tehoa ja säästää resursseja Keskimäärin vain joka neljäs syöpä-potilas hyötyy syövän lääkehoidoista. Kolmelle neljästä potilaasta lääkkeet aiheuttavat vaikeita haittavaikutuk-sia, tai lääke ei vain tehoa. Moniulot-teisen genomitiedon, funktionaalisen • Letai A. Functional precision  cancer medicine - moving beyond pure genomics. Nature Med 2016: 23: 1028–35. • Le Tourneau C, ym. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular proﬁling versus conven-tional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label,  proof-of-concept, randomised, controlled phase  2 trial. Lancet Oncol   2015: 16: 1324–34. KIRJALLISUUTTAlääketestauksen ja koneoppimisen yh-distäminen pyrkii vastaamaan syövän yksilöllisen lääkehoidon erityiseen haasteeseen eli täsmälääkkeen usein odotettua heikompaan tehoon. Tule-vaisuuden tavoitteena nimittäin on, että potilas saisi vain tehoavaa hoitoa, säästyisi haittavaikutuksilta, syövän hoitotulokset paranisivat ja tervey-denhuollon resurssit kohdistuisivat tehokkaasti. •Koneoppiminen yhdistää tiedot syövässä tapahtu-neista perimän muutok-sista, aktiivisena olevista signaalireiteistä ja syövän herkkyydestä signaali-reittejä salpaaville lääke-hoidoille.©iStock/everythingpossible

Genomitieto, funktionaalinen lääketestaus ja koneoppiminen yksilöllisen lääkehoidon työkaluna

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

29SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTALÄÄKKEET JA DIGITALISAATIO 1.0Geenitasolla syövät ovat varsin epäyhtenäisiä. Syövän yksilöllisen lääkehoidon  tavoitteena on syövän aiheuttaneen virheellisen geenin tai geenien tunnistaminen ja sopivan täsmälääkityksen valitseminen. Tähän saadaan apua genomitietoa,  funktionaalista lääketestausta ja koneoppimista yhdistämällä. Genomitieto,  funktionaalinen lääketestaus ja koneoppiminen yksilöllisen lääkehoidon työkalunaMikko Keränen LKT, kliinisen hematologian erikoistuva lääkäriHematologia, HUS Hematology Research Unit HelsinkiOlli Dufva LK, tohtorikoulutettava Hematology Research Unit HelsinkiSamu KurkiFT, data-analyytikkoAuria Biopankki, VSSHPK oko genomin sekvensointi on paljastanut, että geenita-solla syövät ovat paitsi saman tautiryhmän myös yksittäisen taudin sisällä hyvin epäyhtenäisiä. Eroavai-suuksista huolimatta yksilöllisyys on syövän hoidossa vielä vähäistä. Syövän lääkehoidon perustana on useimmille potilaille kehon pinta- alan perusteella annosteltava monen solunsalpaajan yhdistelmä. Kuitenkin yksittäiset, tunnetut perimän muu-tokset vaikuttavat potilaan hoidon valintaan. Esimerkiksi mutaatio kas-vurajoitegeenissä TP53 tekee kroo-nisessa lymfaattisessa leukemiassa syöpäsolut vastustuskykyiseksi tavan-omaiselle sytostaattihoidolle, joten mutaation toteaminen ohjaa valitse-maan toisenlaisen hoidon.Syövän yksilöllisen lääkehoidon ta-voitteena on yksinkertaisimmillaan syövän aiheuttaneen virheellisen geenin tunnistaminen ja siihen sopi-van täsmälääkkeen valitseminen. Malliesimerkki tästä on tyrosiini-kinaasiestäjä imatinibi, joka salpaa kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) kromosomien 9 ja 22 trans-lokaation seurauksena syntyneen ja jatkuvasti aktiivisen BCR-ABL-tyro-siinikinaasin. Tyrosiinikinaasin esto johtaa usein taudin pysyvään remis-sioon. Valitettavasti vastaavia, syövän yksilöllisen lääkehoidon onnistumisia on tapahtunut vain harvojen syöpä-sairauksien kohdalla. Syövän geenitietoa pyritään jo nyt hyödyntämään yksittäisten potilaiden syöpälääkkeiden valinnassa.  Yksit-täiseen mutaatioon kohdistettu hoito johtaa silti usein resistenssin kehit-tymiseen jo muutaman kuukauden kuluessa. Ranskalaisessa tutkimuk-sessa syöpäpotilaat satunnaistettiin saamaan joko geneettiseen analyysiin pohjautuvaa hoitoa tai hoitavan lää-kärin itse valitsemaa hoitoa.  Valitulla hoitostrategialla ei ollut lopulta mer-kitystä taudin etenemisen kannalta. Pelkkä geenitieto ei siis riitä ohjaa-maan oikean lääkkeen valintaa, vaan syövän biologiaa täytyisi ymmärtää tarkemmin.  iCombine ennustaa, millä lääkkeiden yhdistelmällä syöpä olisi parhaiten hoidettavissaTeam iCombine voitti yliopistojen yhteisen Helsinki Challenge -tiede-kilpailun vuonna 2017. Hankkeemme iCombine on päätöksenteon työka-lu, joka yhdistää syövän geenitiedon funktionaaliseen lääketestaukseen ja koneoppimisen keinoja käyttäen en-nustaa, millä lääkkeiden yhdistelmäl-lä syöpä olisi parhaiten hoidettavissa. 30 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAiCombinen menetelmässä selvitetään uuden sukupolven sekvensointime-netelmillä syövän perimän yksilöl-liset muutokset ja transkriptomi eli syövän aktiivisena olevat geenit. Näin saadaan yksityiskohtaista tietoa syö-vän ”sisäisestä koneistosta” ja vihjeitä siitä, mihin kohtaan kyseisen syö-vän lääkehoito kannattaisi kohden-taa. Funktionaalinen lääketestaus tuo analyysiin vielä kolmannen tason: Lääkeherkkyystutkimuksessa yksittäi-sen potilaan syöpäsoluja kasvatetaan kuoppalevyllä ja hoidetaan saman-aikaisesti sadoilla eri lääkeaineilla. Tulokseksi saadaan tietämys yksittäi-sen syöpälääkkeen tehosta syöpäpo-tilaan syöpää vastaan. Koneoppimi-nen yhdistää lopulta tiedot syövässä tapahtuneista perimän muutoksista, aktiivisena olevista signaalireiteistä ja syövän herkkyydestä tiettyjä signaali-reittejä salpaaville lääkehoidoille.Analyysin perusteella iCombine ehdottaa syöpälääkärille parhaita mahdollisia lääkeyhdistelmiä potilaan syövän hoitamiseksi. Tohtori ja data-analyytikko Jing Tangin vetämän iCombinen taustal-la on Suomen molekyylilääketieteen instituutissa (FIMM) vuosikymmenen aikana tehty tutkimus, jossa on tutkit-tu erityisesti hematologisia syöpiä. iCombinen hyödyntämät tutkimus-menetelmät ovat FIMMissä käytössä ja yksittäiset hematologisia syöpiä  sairastavat potilaat ovat saaneet uusiutuneen tai aiemmalle hoidol-le vastustuskykyisen syövän hoitoon kokeellista yksilöllistä lääkehoitoa HYKSissä. Tulokset ovat olleet kan-nustavia, vaikka paljon lisää ymmär-rystä syövän biologiasta tarvitaan sen lopulliseksi kukistamiseksi. Yksilöllinen syövän lääkehoito tuo tehoa ja säästää resursseja Keskimäärin vain joka neljäs syöpä-potilas hyötyy syövän lääkehoidoista. Kolmelle neljästä potilaasta lääkkeet aiheuttavat vaikeita haittavaikutuk-sia, tai lääke ei vain tehoa. Moniulot-teisen genomitiedon, funktionaalisen • Letai A. Functional precision  cancer medicine - moving beyond pure genomics. Nature Med 2016: 23: 1028–35. • Le Tourneau C, ym. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conven-tional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label,  proof-of-concept, randomised, controlled phase  2 trial. Lancet Oncol   2015: 16: 1324–34. KIRJALLISUUTTAlääketestauksen ja koneoppimisen yh-distäminen pyrkii vastaamaan syövän yksilöllisen lääkehoidon erityiseen haasteeseen eli täsmälääkkeen usein odotettua heikompaan tehoon. Tule-vaisuuden tavoitteena nimittäin on, että potilas saisi vain tehoavaa hoitoa, säästyisi haittavaikutuksilta, syövän hoitotulokset paranisivat ja tervey-denhuollon resurssit kohdistuisivat tehokkaasti. •Koneoppiminen yhdistää tiedot syövässä tapahtu-neista perimän muutok-sista, aktiivisena olevista signaalireiteistä ja syövän herkkyydestä signaali-reittejä salpaaville lääke-hoidoille.©iStock/everythingpossible

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/136542/2%202018%2029-30%20Genomitieto%20funktionaalinen%20l%c3%a4%c3%a4ketestaus%20ja%20koneoppiminen%20yksil%c3%b6llisen%20l%c3%a4%c3%a4kehoidon%20ty%c3%b6kaluna.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Genomitieto, funktionaalinen lääketestaus ja koneoppiminen yksilöllisen lääkehoidon työkaluna

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Julkari

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto