Eiwitten zijn de werkzame moleculen van cellen en moeten in een specifieke driedimensionale structuur zijn gevouwen. Niet gevouwen eiwitten zijn niet alleen niet-functioneel, maar kunnen samenklonteren en aggregaten vormen die ziektes kunnen veroorzaken (bijv. ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington). Om dit tegen te gaan, hebben cellen een specifieke subgroep van eiwitten genaamd Heat Shock Proteins (HSPs). Zij voorkomen de vorming van aggregaten in een beschermend netwerk genaamd protein quality control network. Dit proefschrift beschrijft hoe onderdelen van het protein quality control network functioneren en welke rol deze spelen in humane ziektes. Verkeerd gevowuen eiwit moeten worden afgebroken. Wij hebben gevonden dat BAG-eiwitten, als regulatoren van Hsp70 dat de afwijkende eiwitten herkent, “beslissen” welk systeem gebruikt wordt voor eiwitafbraak. BAG1 stuurt Hsp70 aan tot het afleveren van zijn cliënten aan proteasomen, die oplosbare eiwitten afbreken. Als dit systeem niet werkt, maken cellen meer BAG3, dat ervoor zorgt dat Hsp70 zijn afwijkende eiwitten aflevert aan autofagosomen, waarmee eiwit aggregaten afgebroken kunnen worden. Mutaties in BAG3 veroorzaken erfelijke hartspierziektes omdat ze deze functie van BAG3 aantasten. Voor een erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson hebben wij een subgroep van kleine HSPs (de HSPB familie) geïdentificeerd die bescherming kunnen bieden tegen de vorming van toxische aggregaten. Voor zowel de werking van de BAGs als van HSPBs is het niet nodig dat Hsp70 niveaus worden veranderd. Dit is belangrijk omdat een te hoog ,Hsp70 niveau de kans op kanker verhoogt. Therapie gericht op BAG3 of HSPBs zou dus mogelijk gebruikt kunnen worden in eiwit aggregatie ziektes.Proteins are the functional molecules of cells and have to be folded into a specific three-dimensional structure. Besides being non-functional, non-folded proteins can easily clump together and form aggregates that can cause disease (e.g. Parkinson’s disease and Huntington’s disease). To avoid this, cells contain special sets of proteins called Heat Shock Proteins (HSPs) that prevent aggregates formation in a defence network called the protein quality control network. This thesis is about how this protein quality control network functions and plays a role in human diseases.Misfolded proteins that can no longer be (re)folded, require degradation. We found that BAG proteins as regulators of Hsp70 which recognise the aberrant proteins, “decide” which system to use for protein degradation. For instance, BAG1 directs Hsp70 to deliver its clients to proteasomes that degrades soluble proteins. When this system is impaired, cells make more BAG3 that now directs Hsp70 to deliver the aberrant proteins to autophagosomes that also degrades protein aggregates. Interestingly, genetic mutations in BAG3 that cause heritable heart muscle diseases impair this BAG3 function, explaining why this mutation causes disease. For a heritable form of Parkinson’s disease, we identified a subset of small HSPs (called HSPB family) that can protect against the formation of toxic aggregates. Both the actions of BAGs and HSPBs do not require that Hsp70 levels have to be altered, which is of importance as elevating Hsp70 levels can increase the risk for cancer. Targeting BAG3 or HSPBs may thus be of potential usage in protein aggregation diseases
