L’Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) è un importante recettore per fattori di crescita appartenente alla famiglia dei recettori HER che regola la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare

Arpino Grazia

Milano Annalisa

Italian

L’Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) è un importante recettore per fattori di crescita appartenente alla famiglia dei recettori HER che regola la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare

Archivio della ricerca- Università di Roma La Sapienza

OSSERVATORIOReport congressuali e notiziedalla ricerca aziendaleReprint from Tumori, Volume 100, Number 6, November-December 2014Grazia Arpino1 e Annalisa Milano21Oncologia Medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università degli Studi Federico II, Napoli; 2Scienze Medico-Chirurgiche e Medicina Traslazionale, ‘Sapienza’ Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea, RomaLAPATINIB NEL TUMORE MAMMARIOMETASTATICO HER2-POSITIVOSUGGERIMENTI DALL’ESMO 2014Grazia Arpino1 e Annalisa Milano21Oncologia Medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università degli Studi Federico II, Napoli; 2Scienze Medico-Chirurgiche e Medicina Traslazionale, ‘Sapienza’ Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea, RomaLAPATINIB NEL TUMORE MAMMARIOMETASTATICO HER2-POSITIVO: QUANDO UTILIZZARLO E COME MIGLIORARELA COMPLIANCE DELLE PAZIENTI AL TRATTAMENTOSUGGERIMENTI DALL’ESMO 2014statico HER2+ ha drammaticamente cambiato lastoria naturale di questa malattia, rendendo la pro-gnosi a 5 anni sovrapponibile a quella di pazienticon tumore HER2-4. La resistenza che si instaura altrattamento con trastuzumab dopo periodi di tem-po variabili rappresenta però uno dei limiti mag-giori che preclude la guarigione di queste pazienti.I meccanismi di resistenza ad oggi conosciuti in-cludono il crosstalk di HER2 con altri recettori del-la famiglia HER, con il recettore per l’insulin-likegrowth factor-1 (IGF1R) o con il recettore degliestrogeni (ER), l’aumentata attivazione della path-way PI3K/Akt/mTor dovuta a mutazioni attivanti ola down-regulation del recettore HER2 stesso5.Varie molecole sono state sviluppate negli ul-timi anni nel tentativo di superare la resistenza tu-morale al trastuzumab.Il lapatinib, una piccola molecola che compe-te con il sito di legame dell’ATP presente nel do-minio intracellulare di EGFR e HER2, inibisce latrasmissione del segnale attivato dal recettoreHER2 con un meccanismo diverso dal blocco deldominio extracellulare praticato dal trastuzumab.Il lapatinib esplica pertanto un’attività antitumora-le distinta da quella di trastuzumab6 e, utilizzatonella pratica clinica dal 2007, è attualmente indica-to nelle donne con tumore mammario metastaticoHER2+ in combinazione con capecitabina7, letro-zolo8 e trastuzumab9.Il pertuzumab è un altro anticorpo monoclo-nale umanizzato, più recente del trastuzumab,L’Human Epidermal Growth Factor Receptor2 (HER2) è un importante recettore per fattori dicrescita appartenente alla famiglia dei recettoriHER che regola la proliferazione, la differenziazio-ne e la sopravvivenza cellulare. Nelle donne affet-te da tumore della mammella, l’amplificazione/iperespressione di HER2 (HER2+), presente in cir-ca il 20-25% dei casi, è associata ad una maggioreaggressività tumorale e, in assenza di trattamento,ad una minore sopravvivenza globale rispetto alledonne il cui tumore non ha HER2 amplificato oiperespresso (HER2-)1.Globalmente, circa 372.000 casi di carcinomamammario metastatico HER2+ sono diagnosticatiogni anno. Le terapie per questo sottotipo di tu-more della mammella prevedono l’impiego di far-maci biologici di ultima generazione che ricono-scono come target molecolare proprio il recettoreHER2 o altri recettori membri della stessa famiglia.Ad oggi, a dispetto dei progressi terapeutici otte-nuti in questa patologia, esistono ancora profondedifferenze nel trend della mortalità tra diverse re-gioni geografiche. Ciò è probabilmente dovuto al-l’alto costo dei trattamenti molecolari indicati inquesto setting e all’impossibilità, per alcuni sistemisanitari, di sostenere tali spese2,3.L’anticorpo monoclonale umanizzato trastuzu-mab si lega al dominio extracellulare del recettoreHER2 bloccandone l’attivazione. L’introduzione deltrastuzumab in associazione al paclitaxel nell’algo-ritmo terapeutico della paziente con tumore meta-OSSERVATORIOReport congressuali e notiziedalla ricerca aziendaleFOCUS SULLE METASTASI CEREBRALISi stima che circa il 30-50% delle pazienti contumore mammario HER2+ sviluppi metastasi cere-brali. Ciò sembra essere dovuto ad un particolaretropismo dei tumori HER2+ per questa sede11 e allaterapia con trastuzumab che, a fronte di un eccel-lente controllo extracranico, non riesce ad esplicareun’efficace azione antitumorale a livello cerebralenel caso siano presenti metastasi misconosciute12. Iltrastuzumab infatti, dato il suo alto peso molecola-re (145 kDa), non è in grado di attraversare la bar-riera ematoencefalica, permeabile a molecole di di-mensioni e peso minori. Secondo le linee guidaASCO più recenti, la scelta del trattamento più ap-propriato in caso di metastasi cerebrali dipende dal-la sede e dal numero delle metastasi, dalla progno-si della paziente, dall’eventuale presenza di effettomassa e dalla fattibilità di trattamenti locali quali laradiochirurgia stereotassica (SRS), la resezione chi-rurgica o la radioterapia whole brain (WBRT). Sipuò considerare inoltre la terapia sistemica per trat-tare una paziente con metastasi cerebrali in assenzadi sintomi, in caso di malattia cerebrale non bulky2OSSERVATORIOReport congressuali e notizie dalla ricerca aziendaleche agisce inibendo l’attività del recettore HER2di cui ne lega un epitopo extracellulare (il subdo-minio II) differente rispetto a quello legato daltrastuzumab. Come già osservato per il trastuzu-mab, anche il pertuzumab può stimolare la cito-tossicità  cellulo-mediata anticorpo-dipendente,che, per entrambi i farmaci, ne potenzia l’attivitàantitumorale. Il trastuzumab emtansine (TDM1) si è recente-mente aggiunto all’armamentario terapeutico di-retto contro i tumori HER2+. Il TMD1 è una mole-cola composta dall’anticorpo monoclonale trastu-zumab, cui è stato associato l’agente chemiotera-pico DM1, un inibitore del fuso mitotico che pro-voca morte cellulare una volta internalizzato nellacellula. Il TDM1 sfrutta quindi due meccanismid’azione: si lega al recettore HER2, inibendone latrasmissione del segnale, e fa sì che il chemiotera-pico DM1 venga internalizzato selettivamente dal-le cellule tumorali HER2 positive, determinandonela distruzione selettiva.A dispetto dell’enorme sviluppo che la pipe-line dei farmaci anti HER2 ha avuto negli ultimianni, l’impiego di queste molecole ad alto conte-nuto tecnologico ed innovativo è spesso limitatoda problemi di rimborsabilità e sostenibilità deglialti costi ad essi attribuiti. È necessario però sot-tolineare che, a prescindere dai problemi buro-cratici che ne possono limitare l’utilizzo, devonoessere le caratteristiche cliniche delle pazienti aguidare in modo prioritario qualsiasi scelta tera-peutica. In particolare lo stato recettoriale, le pre-cedenti terapie praticate con relativo profilo ditossicità correlata, l’intervallo libero da malattia,il carico di malattia, il performance status, le co-morbilità, la necessità di un rapido controllo deisintomi e della malattia, le preferenze della pa-ziente sono fattori imprescindibili per stabilire l’i-ter terapeutico più appropriato possibile per unadata paziente10. In conformità a queste conside-razioni, il professor Johnson, esperto di patologiamammaria, ha proposto durante l’ESMO 2014 uninteressante algoritmo terapeutico mostrato nellaFigura 1.FIGURA 1Algoritmo terapeutico per il trattamento del carcinomamammario HER2+ proposto da Stephen Johnson durantel’ESMO 2014 (l’indicazione di lapatinib in associazione contrastuzumab non ha ancora ottenuto la classificazione aifini del prezzo e della rimborsabilità da parte di AIFA)Crisi viscerale oprogressione rapidaLapatinib + capecitabinaPertuzumab +trastuzumab +taxaniHR + HR –Trastuzumab/lapatinib + IAIndolente/asintomaticoIndolente/asintomaticoTrastuzumab +lapatinibTrastuzumab +taxaniT-DMI?T-DMITrastuzumab +lapatiniballo scopo di posticipare la terapia radiante che,pur restando l’opzione di elezione, induce tossicitàneurologica importante. Un’ulteriore indicazione al-la terapia sistemica è prevista nella paziente chesviluppa una progressione della malattia intracrani-ca dopo WBRT o SRS e che non è candidata per lare-irradiazione13. In entrambi questi contesti l’unicoregime terapeutico efficace a livello del sistema ner-voso centrale è rappresentato dalla combinazionelapatinib-capecitabina sulla scorta dei risultati dellostudio di fase II LANDSCAPE14.Lo studio LANDSCAPE ha arruolato 45 pazien-ti affette da metastasi cerebrali multiple da carcino-ma mammario HER2+ (sono state escluse pazienticon lesioni cerebrali singole operabili o preceden-temente sottoposte a radioterapia o radiochirur-gia). Le risposte obiettive cerebrali, definite comeuna riduzione volumetrica del 50% delle lesioni ce-rebrali senza la necessità di aumentare il dosaggiodegli steroidi, sono state del 65,9% (IC 95%: 50,1-79,5). Complessivamente  il 96% delle pazienti è ri-sultato valutabile a livello cerebrale secondo i cri-teri RECIST con i seguenti tassi di risposte: 2 (5%)risposte complete, 22 (52%) risposte parziali (in to-tale 24,57% risposte obiettive), 15 (36%) stabilità dimalattia e 3 (7%) progressione (Figura 2).L’efficacia del lapatinib a livello cerebrale èdovuta al suo basso peso molecolare (1 KDa), checonsente il superamento della barriera ematoen-cefalica e il raggiungimento a livello cerebrale diconcentrazioni elevate (Figura 3)15,16.LAPATINIB, UN ESEMPIO DI TERAPIA ORALE ANTITUMORALE:COME MIGLIORARE L’ADERENZA DELLE PAZIENTIIl lapatinib fa parte delle terapie antitumoraliorali, il cui sviluppo negli ultimi 20 anni è aumen-tato di circa il 25% data la maggiore comodità perla paziente e il minore utilizzo delle risorse ospe-daliere17 (si riducono gli accessi day hospital tera-peutici, non essendo necessaria alcuna infusioneendovenosa).3LAPATINIB NEL TUMORE MAMMARIO METASTATICO HER2-POSITIVOG. ArpinoFIGURA 3Dopo somministrazione di lapatinib + capecitabina si èriscontrata una concentrazione clinicamente rilevante delledue molecole a livello delle metastasi cerebrali di pazientiaffette da carcinoma della mammella201510Concentrazione sierica (μM)Concentrazione metastasi (μM)50804060200-200 61 2 3Numero dosi pre-operazione4 5FIGURA 2Risultati dello studio LANDSCAPECambio volumetrico SNC n = 44 %Riduzione ≥80% 9 20Riduzione 50-<80% 20 45Riduzione 20-<50% 6 14Riduzione >0-<20% 2 5Progressione 7 16Risposta oggettiva SNC29/44 = 65,9% (IC 95%: 50,1-79,5)Valutazione RECIST SNC n = 42 %Risposta completa 2 5 Risposta parziale 22 52Stabilità di malattia 15 36Progressione 3 7Risposta oggettiva SNC24/42 = 57% (IC 95%: 41/72)Valutazione RECIST extra-SNC n = 34 %Risposta completa 1 3Risposta parziale 14 41Stabilità di malattia 16 47Progressione 3 9Risposta oggettiva extra-SNC15/34 = 44,1% (IC 95%: 27-62)TTP mediana: 5,5 mesi(IC 95%: 4,3-6,0)OS mediana: 17,0 mesi(IC 95%: 13,7-24,9)Mediana alla WBRT: 8,3 mesi(IC 95%: 5,4-9,1)Nonostante questi innegabili vantaggi, l’ade-renza alle terapie orali croniche non è sempre ot-timale. Nel 20% circa dei casi si verifica infattiun’interruzione precoce della terapia o vengonoassunte dosi inferiori a quelle prescritte.La mancata aderenza al regime terapeuticoorale spesso dipende dalla scarsa conoscenza deirischi/benefici connessi al trattamento (le pazientinon sempre hanno chiare le tossicità correlate altrattamento e la finalità dello stesso: curativo opalliativo), dalla complessità della modalità di as-sunzione in relazione ai pasti, dall’assenza di unprogramma di follow-up definito o di un supervi-sore, dalla lunga durata della terapia e dallo scar-so supporto familiare/sociale. A ciò si aggiunge,come fattore limitante, l’età. In genere le pazientianziane tendono ad iniziare la terapia con ritardoe a interromperla prima, anche a causa delle tantecomorbilità spesso presenti18. Questa non correttaaderenza al trattamento comporta un’alta inciden-za di eventi avversi correlati19.Al fine di ottimizzare l’aderenza alle terapieorali antitumorali, è necessario che pazienti e ca-regiver non siano lasciati soli. Il web non deve co-stituire l’unica fonte di informazione disponibile,in quanto fornisce spesso indicazioni errate e fuor-vianti, e gli operatori sanitari devono avere cono-scenze specifiche circa gli effetti collaterali e i li-miti legati alla scarsa compliance alle terapie oralie circa le tecniche per migliorare l’aderenza allastessa. La comunicazione tra medico e paziente inquesti casi assume un ruolo fondamentale. Potreb-be essere utile a tal proposito un ruolo attivo degliinfermieri per monitorare la compliance e identifi-care i problemi e le barriere che possono limitarel’aderenza alla terapia. Un aggiornamento conti-nuo e strutturato sulle modalità di somministrazio-ne delle terapie orali potrebbe trasformare l’infer-miere in un coach per gli altri operatori sanitari.Sarebbe importante creare un gruppo multiprofes-sionale costituito da oncologi medici, infermierispecializzati e farmacisti, con obiettivi organizzati-vi ed educazionali in grado di ottimizzare l’ade-renza alle terapie orali e di ottenere una maggioresicurezza per i pazienti e migliori risultati clinici.CONCLUSIONIDurante la discussione tenutasi all’ESMO 2014sulle modalità di trattamento delle pazienti con car-cinoma mammario metastatico HER2+ sono emersidiversi spunti di riflessione. Innanzitutto, a frontedello sviluppo di farmaci sempre più innovativi edefficaci, continuano a permanere profonde diffe-renze nell’utilizzo di queste molecole a causa delladisponibilità, delle approvazioni degli enti regola-tori e della rimborsabilità, diverse da paese a pae-se. Questi fattori, dovuti all’alto costo che impattain maniera significativa sul sistema sanitario nazio-nale e impone limiti e razionalizzazioni delle risor-se, condizionano di fatto la scelta del trattamento edel possibile algoritmo terapeutico più appropriatoper la paziente. È oggi prioritario ottimizzare il trat-tamento delle pazienti con malattia HER2+ in basealle caratteristiche cliniche e alla sede delle meta-stasi. Nel caso di metastasi cerebrali, l’associazionelapatinib-capecitabina è il trattamento sistemico discelta secondo le linee guida ASCO con possibileintento terapeutico. Come per tutte le terapie orali,anche per la somministrazione di questa combina-zione è necessario migliorare l’aderenza delle pa-zienti all’assunzione delle compresse, attraversonuovi metodi di monitoraggio e l’eventuale crea-zione di un team multidisciplinare in cui un infer-miere dedicato possa avere un ruolo cardine.4OSSERVATORIOReport congressuali e notizie dalla ricerca aziendale1. 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Lapatinib nel tumore mammario metastatico HER2-positivo. suggerimenti dall’ Esmo 2014

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