Radiation therapy has not been used extensively for treatment of colon cancer, either therapeutically or as adjuvant.La radioterapia no fue profusamente utilizada en el tratamiento del cáncer de colon, ya sea en forma terapéutica o adyuvante

Apardian, Robert

Fazzino, Marisa

Gaggero, Fernando

García, Silvia

Santini, Alejandro

Tasende, Blanca

Torres, Miguel

Spanish

LAReferencia - Red Federada de Repositorios Institucionales de Publicaciones Científicas Latinoamericanas

CIR URUGUAY 1997; 67: 231-235 Radioterapia posoperatoria adyuvante en el cáncer de colon Resultados preliminares de un estudio en fase JI Ores. Miguel Torres 1, Silvia García 2, Blanca Tasende 3,Alejandro Santini 2, Robert Apardian 2, Marisa Fazzino 4, Fernando Gaggero 4 Resumen La radioterapia no fue profusamente utilizada en el tratamiento del cáncer de colon, ya sea en forma terapéutica o adyuvante. En el momento actual, en base a una mejor comprensión de su historia natural y al conocimiento de los factores pronósticos de recurrencia, la radioterapia tiene indicaciones precisas como adyuvante a la cirugía. Se analiza la población de pacientes portadores de cáncer de colon para determinar el valor del procedimiento radiante en el control loco-regional del mismo así como también su tolerancia. Se concluye y se enfatiza en la necesidad de su integración a los otros procedimientos adyuvantes, siendo un método terapéutico que disminuye las recidivas loco-regionales con una toxicidad permisible. Summary Radiation therapy has not been used extensively for treatment of colon cancer, either therapeutically or as adjuvant. At present, based on a better understanding of this disease's natural history and knowledge of prognostic factors for recurrence, radiation therapy has 1. Profesor Agregado Radioterapia Oncológica 2. Asistente 3. Profesor Adjunto 4. Postgrado de Oncología MédicaCorrespondencia: Dr. Miguel Torres. Consultorio de Oncología y Radioterapia. Soriano 1171. C.P. 11.100. Montevideo, Uruguay. Presentado a la Sociedad de Cirugía del Uruguay el 3 de mayo de 1995. precise indications as surgery adjuvant. The authors analyse a population of colon cancer patients in arder to determine the value of the procedure in loco-regional control, as we/1 as its tolerance. Authors come to the conclusion and emphasize the need of its integration to other adjuvant procedures; it is a therapeutical method that makes possible a decrease in loco-regional recurrence with an acceptable toxicity Palabras clave: Radioterapia adyuvante Neoplasmas colorrectales Colon Introducción Lenta pero inexorablemente el cáncer de colon (CDC) va ocupando un lugar prioritario dentro delámbito de la patología oncológica. Su incrementopermanente y progresivo tanto en la incidenciacomo en la letalidad ha llevado a la aplicación deacciones de salud a nivel local, regional y mun­dial de carácter preventivo primario, secundario yterciario. Si bien nuestro país posee un excelenteRegistro Nacional de Cáncer, las cifras de inci­dencia y letalidad del CDC no han sido actualiza­das para 1994. Para tener una apreciación delestado actual de ambos parámetros epidemioló­gicos nos referiremos a la información suminis­trada por la American Cancer Society en su publi­cación Cancer Facts and Figures/1994. Inde­pendiente del sexo, el CDC ocupa el cuarto lugaren incidencia, con 107.000 casos nuevos estima­dos para el corriente año, lo que representa8,85% de todos los neoplasmas que acontecen232 Ores. Miguel Torres, Silvia García, Blanca Tasende y colaboradores en EE.UU., siendo superado por el cáncer de próstata, mama y pulmón que ocupan en ese orden los tres primeros lugares de incidencia. En cuanto a la mortalidad y también inde­pendientemente del sexo, el CDC ocupa el se­gundo lugar siendo superado solamente por el cáncer de pulmón, representando 9, 10% de toda la mortalidad por cáncer en ese país en base a 49.000 muertes estimadas por dicha localización tumoral para el presente año. Sin lugar a dudas el tratamiento primario y fun­damental del CDC es la cirugía, pudiendo ir des­de colectomías segmentarías hasta totales, pa­sando también por las hemicolectomía§. La ne­cesidad de tratamientos adyuvantes posoperato­rios cuyo objetivo es incrementar el control loco­rregional y sistémico, el inteNalo libre de enfer­medad y eventualmente la sobrevida, depende de un perfecto conocimiento de la historia natural del CDC, así como también de los factores pro­nósticos de recurrencias loco-regionales y sisté­micas (1l. En función de dichas connotaciones, lacirugía será exclusiva o será seguida de terapia adyuvante, que podrá ser quimioterapia, radiote­rapia (RT), inmunoterapia o modificadores bioló­gicos en forma individual o combinada. La RT no fue un procedimiento terapéutico ex­haustivamente utilizado en el CDC, al contrario de lo que sucede en el cáncer de recto donde prácticamente forma parte de toda programación terapéutica. La creencia universalmente acepta­da de que la cirugía de colon tiene un "clearanclf'quirúrgico mucho más favorable que la de recto y que las recurrencias son fundamentalmente sis­témicas (peritoneo, hígado, etcétera) habían de­sacreditado a la RT como integrante de los proto­colos terapéuticos asistenciales o de investiga­ción clínica del CDC. Sin embargo y si se analiza la historia natural y los factores pronósticos de recurrencia en profundidad y en forma racional, se encuentran situaciones que justifican el uso de la RT como terapia adyuvante (2,3l_Dentro de la historia natural, si discriminamos las causas de muerte del CDC se obtienen los siguientes porcentajes: • causa loco-regional exclusiva: 10%;• causa loco-regional asociada a metástasis adistancia: 25%;• causa metastásica exclusiva: 65%Estas cifras evidencian que 35% de todos lospacientes que fallecen por CDC tienen una causa locorregional, situación que amerita la indicación de procedimientos locorregionales como la RT. En el contexto de los factores pronósticos de recurrencia locorregional, que pueden ser pre y posoperatorios, uno de los más relevantes y sig­nificativos es el estadio patológico. Si utilizamos la clasificación modificada de Astler-Coller (MAC), los estadios B3 y C3 manifiestan 30% y 49% de fallas locorregionales respectivamente luego de la cirugía, lo que también justifica la in­dicación de la RT en esos estadios patológicos. En consideración de estos antecedentes he­mos diseñado un estudio clínico clasificado como experimental, longitudinal, prospectivo y descrip­tivo cuyo objetivo es determinar el valor de la RT posoperatoria adyuvante en el control locorregio­nal del CDC, así como evaluar su tolerancia. Material y método El proyecto de investigación clínica elaborado fue simple y práctico, de tal forma que en nuestro medio pudiera ser fácilmente operativo y aplica­ble. Es un estudio en fase 11, nacional, unicéntrico y que incluía a pacientes portadores de CDC derecho e izquierdo, con histopatología para ade­nocarcinoma, con un performance status de 0-1-2 en la escala ECOG, con estadio patológicoB3 y C3 de la MAC y que nunca habían recibidoRT o quimioterapia previa.El protocolo se activó en enero de 1986 y se cerró en diciembre de 1993, analizándose 36 pa­cientes, siendo la procedencia de los mismos del ámbito asistencial privado (IAMC). Se define como recurrencia locorregional para esta comu­nicación la aparición de toda evidencia de neo­plasma en el lecho tumoral, en el campo operato­rio y en la anastomosis luego de la cirugía de exéresis. Toda otra localización neoplásica se consideró metástasis a distancia ya sea abdomi­nal o extraabdominal. La edad de los pacientes tuvo un rango entre 24 y 80 años con una media de 59 años, el sexo tuvo una predominancia masculina en una rela­ción de 22/14=1,5; todos los pacientes eran de raza blanca y su origen geográfico correspondía a 27 pacientes de la capital y 9 del interior. El performance status de todos los pacientes era de 0-1-2 de la escala ECOG, así como los 36 pa­cientes tenían el tipo histopatológico de adeno­carcinoma. La localización neoplásica fue del co­lon derecho en 11 casos y del colon izquierdo en25 casos, y el estadio patológico de la MAC iden­tificó a 5 casos como B3 y 31 casos como C3.El tratamiento quirúrgico fue en todos los ca­sos la cirugía de exéresis. Para los casos corres-Radioterapia posoperatoria adyuvante en el cáncer de colon pendientes al colon derecho se efectuaron hemi­colectomías y para los casos topografiados en el colon izquierdo se efectuaron colectomías seg­mentarías. Posteriormente todos los pacientes fueron sometidos a RT (4) con las siguientes ca­racterísticas: a) Planificación anatómica: se utilizó toda la ima­genología disponible para delimitar el volu­men-blanco, así como también para conocerpreviamente los órganos y vísceras que iban aestar involucradas dentro del campo de irra­diación. Los "clips" metálicos d�jados por loscirujanos en el lecho tumoral, los estudios to­mográficos y fundamentalmente los exámenescontrastados del intestino delgado, para saberqué volumen del mismo estaba incluido, y delcolon para topografiar la anastomosis, se con­sideran obligatorios. Dentro del volumen blan­co se incluyó el lecho tumoral, el campo opera­torio y la anastomosis colónica.b) Planificación geométrica: la geometría de loscampos de irradiación fue rectangular, siendoparalelos y opuestos en sentido anteroposte­rior desbordando generosamente (5 cm) ensentido superior, inferior y lateral lo que seincluyó en el volumen blanco. Al llegar a lasdosis máximas de tolerancia de ciertos órga­nos se ·efectuó la reducción del tamaño de loscampos de irradiación, lo que sirvió tambiénpara continuar con el tratamiento efectuadosobredosificaciones ("boost").c) Energía: se utilizó megavoltaje procedente deradiación electromagnética gamma del cobalto60.d} Dosis y fraccionamiento: el fraccionamientoempleado fue convencional, con fraccionesdiarias de 180-200 cGy y llegando a una dosisde 5.000-5.400 cGy en 5-6 semanas.Dado que el objetivo del siguiente protocoloera evaluar el control locorregional así como la tolerancia (complicaciones), se utilizarán exclusi­vamente métodos estadísticos simples o direc­tos, así como también los grados de tolerancia de la Organización Mundial de la Salud. Resultados En junio de 1994, seis meses luego de cerrado el protocolo, se hizo el análisis de los dos objetivos del mismo: control locorregional y tolerancia (complicaciones). Estudiaremos ambos en forma sucesiva. 233 Control locorregional El estado vital postratamiento indica que en el mo­mento de nuestro análisis se encuentran vivos y sin evidencias de enfermedad neoplásica 24 pacientes (66,66%) con un seguimiento entre 6 y 84 meses. Los restantes 12 pacientes (33,33%) fallecieron, siendo la causa de su muerte discriminada de la siguiente forma: • metástasis a distancia exclusivamente: 1 O pa­cientes (83,33%);• metástasis a distancia asociada a causa loco­rregional: 1 paciente {8,33%}• causa locorregional exclusiva: 1 paciente(8,33%).Por lo tanto, por causa locorregional fallecieron2/12 pacientes lo que significa 16,66%, en contra de 35% que se señalaba al principio de nuestro trabajo según informe de la American Cancer Society y que no habían recibido RT en carácter posoperatorio. Los lugares de metástasis a distancia, cuando fue la exclusiva causa de muerte son los siguien­tes: hígado, peritoneo, tres pacientes; e hígado y pulmón simultáneamente en un paciente. La muerte aconteció entre 3 y 9 meses luego de ha­ber terminado el tratamiento. Cuando la causa de la muerte fue la asociación de metástasis a dis­tancia y causa locorregional, las mismas fueron en el hígado y en el lecho tumoral, ocurriendo la muerte a los 5 meses de haber terminado el tra­tamiento. Cuando la muerte se debió solamente a causa locorregional, también ocurrió en el le­cho tumoral y fue a los 13 meses luego de la terapia. Tolerancia En 20 pacientes (55,55%) hubo manifestaciones indeseables vinculadas al tratamiento, corres­pondiendo 19 al aparato digestivo (52,77%) y una (2,77%) al aparato urinario. Ninguna fue mor­tal, prácticamente casi todas fueron precoces (in­tra y postratamiento inmediato) y se pueden cla­sificar entre leves y moderados (grado 1 y 2 de la OMS). Del aparato digestivo predominaron los vómitos y diarreas en 18 pacientes, que cedieron con medicación antisintomática, presentando un caso una fístula antera-cutánea (grado 3, OMS) que se resolvió quirúrgicamente en forma favora­ble. Del aparato urinario hubo una sola complica­ción, que fue un episodio de hematuria que no requirió tratamiento resolviéndose en forma es-234 Ores. Miguel Torres, Silvia García, Blanca Tasende y colaboradores pontánea. En ninguna oportunidad se presenta­ron complicaciones tardías. Discusión Prácticamente desde que en 1990 MoerteÍ (5) demostró que el uso de 5-fluoruracilo y levamisol incrementaba las tasas de sobrevida cuando se utilizaban en forma adyuvante a la cirugía de exéresis, dicho tratamiento se constituyó en la terapia estándar de la adyuvancia en�olon. Ac­tualmente están desarrollándose ensayos para determinar cuál es la duración óptima de la qui­mioterapia adyuvante, la incorporación del leuco­vorin en triple plan así como también la del alfa­interferón y la forma (bolus vs. infusión continua) y el momento de la administración del 5-fluorura­cilo. También y antes de conocerse los trabajos de Moertel, Willet del Departamento de Radioterapia Oncológica del Massachusetts General Hospital de Boston, publica una serie de trabajos acerca del resurgimiento del valor de la RT posoperato­ria adyuvante en el CDC. Señala que existe un grupo de pacientes de alto riesgo de desarrollar una recurrencia locorregional, que son aquellos con estadio patológico B3 y C3 (MAC), cánceres colónicos perforados o fistulizados o ambos, márgenes quirúrgicos longitudinales proximal o distal positivos y cánceres de colon ascendente o descendente con margen radial menor de 1 cm (6l. Estas dos localizaciones anatómicamente in­móviles pueden invadir el retroperitoneo y limitar una exéresis quirúrgica satisfactoria, favorecien­do una recaída locorregional. En su comunica­ción compara el control locorregional de un grupo histórico de pacientes al que se les hizo cirugía sola, con otro al que se les agregó RT posopera­toria adyuvante. Para los estadios patológicos más graves (B3 y C3 de la MAC), el control loco­rregional se mejora en 24% y 25% respectiva­mente, cuando a la cirugía se le agrega la RT. También para los cánceres colónicos complica­dos con perforación-fístula, el agregado de la RT a la cirugía mejora el control locorregional en 42%. En nuestro protocolo, si bien la cifra de pacien­tes no es muy importante, se demuestra que el agregado de RT a la cirugía de exéresis reduce la tasa de recurrencias. Analizando las causas de muerte de nuestros pacientes, encontramos que 16,66% (2/12) fue por una recurrencia locorregio­nal, fundamentalmente en el lecho tumoral, lo que reduce prácticamente en 50% las causas de muerte por causa locorregional si no se hubiera irradiado. Por lo tanto se demuestra el rol favora­ble de la RT aplicada en carácter adyuvante. Con respecto a la tolerancia, si bien práctica­mente la mitad de los pacientes presentaron efectos adversos vinculados al tratamiento, los mismos se pueden catalogar como permisibles, de grado leve o moderado y fundamentalmente precoces sin necesidad de interrumpir el trata­miento en la mayoría de los casos. Para finalizar diremos que en el momento ac­tual se propende a la integración terapéutica con objetivo de incrementar la sobrevida en carácter cuanti-cualitativo. La asociación de radio y qui­mioterapia concomitante en el CDC en carácter adyuvante sería un excelente ejemplo de modelo de intensificación terapéutica, teniendo como base los principios de dicha integración: poten­ciación, toxicidad independiente, protección de los tejidos normales y colaboración especial. Es así que un protocolo coordinado por el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) trata­rá de comparar 5-fluoruracilo más levamisol con­tra 5-fluoruracilo más RT en aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar una recurrencia lo­cal, tal como lo señala Willet y que fue manifesta­do en la convención de ASCO de 1994 (7)_Conclusión Las conclusiones que extraemos de nuestro proto­colo de investigación clínica es que los resultados que hemos obtenido son absolutamente prelimina­res. No obstante, de los mismos se decantan los siguientes hechos: a) tratamiento factible de ser realizado;b) la RT disminuye las recurrencias locorregiona­les;c) la toxicidad es permisible;d) la RT presenta indicaciones precisas en carác­ter adyuvante;e) la necesidad de integral la RT con la quimio einmunoterapia para incrementar el control lo­corregional y sistémico.Bibliografía 1. Willet C, et al. Faillure patterns following curativeresection of colonic carcinoma. Ann Surg 1984; 200:685-90.2. Willet C, et al. Local failure following curative resec-Radioterapia posoperatoria adyuvante en el cáncer de colon tion of colonic adenocarcinoma. lnt J Radiat Oncol Biol Physiol 1984; 1 O: 645-51. 3. Willet C et al. Adjuvant posoperative radiation therapy for colonic carcinoma. Seminars in Radiation Onco­logy 1993; 3(1): 64-7. 4. Levith and Taplay's. Technological Basis of RadiationT herapy: Radical Clinical Applications. 2nd. Ed. Phila­delphia: Febiger, 1992. 5. Moertel C, et al. Levamisole and fluoracil for adyuvant235 therapy of resectes colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322:352-8. 6. Willet C, et al. Posoperative radiation therapy forhigh-risk colon carcinoma. J Clin Oncol 1993; 11 (6):1112-7.7. O'Connell M. Surgical adjuvant therapy of colorectalcancer. Educational Book. Annual Meeting of ASCO,30, 1994.

Radioterapia posoperatoria adyuvante en el cáncer de colon: Resultados preliminares de un estudio en fase II

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