Der Zelltod hat zentrale Funktionen in der Entwicklung und in der Homöostase adulter Gewebestrukturen. Dabei werden dysregulierte Zelltodprozesse mit der Entstehung zahlreicher menschlicher Krankheiten, einschließlich Krebs und Entzündungen in Verbindung gebracht. Lange Zeit wurde der Zelltod als ein primär unregulierter und unkontrollierbarer Prozess angesehen. Seit der Entdeckung der pyroptose hat sich diese Sichtweise jedoch grundlegend verändert. Die genauen Mechanismen der pyroptose und ihre physiologische und pathologische Bedeutung müssen allerdings noch besser verstanden werden. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der funktionellen Rolle der GSDME-vermittelten pyroptose bei Darmkrebs.
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist ein häufiger bösartiger Tumor des Magen-Darm-Trakts, der weltweit die vierthäufigste Todesursache bei Krebs darstellt. Neben chirurgischen Verfahren, ist die Induktion des Zelltods von Krebszellen zur Rückbildung des Tumors mit das wichtigste klinische Ziel der Krebstherapie. Darüber hinaus wurden viele therapeutische Strategien entwickelt, um die Resistenz gegen den Zelltod in der Krebstherapie zu überwinden. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die gasdermin Proteinfamilie den Zelltod und die Zellproliferation in einer Vielzahl von Krebszelllinien reguliert. GSDME, ein wichtiges erst kürzlich charakterisiertes Mitglied der gasdermin Superfamilie, könnte dabei einen Tumorsuppressor repräsentieren. Daher sind funktionelle Untersuchungen zur Rolle von GSDME bei der Regulierung der pyroptose und die Anwendung von GSDME in der Antitumor-Immuntherapie zunehmend interessant.
In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass GSDME in vitro den durch Puromycin ausgelösten Zelltod in CRC-Zellen reguliert. Darüber hinaus bestätigte sich, dass caspase-3-abhängige GSDME-vermittelte pyroptose die selektive Freisetzung von IL-1b und IL-18 induziert. Darüber hinaus führte die Deletion von GSDME in einem Xenotransplantationsmodell für CRC zu Antitumoreffekten durch Hochregulierung der Immunantwort und Abschwächung des Tumorwachstums. Diese Ergebnisse erweitern das mechanistische Verständnis der Rolle von pyroptose bei CRC und könnten zur Entwicklung künftiger Anti-Tumor-Immuntherapie beitrage
