The treatment of bladder cancer with Bacillus of Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy can induce the appearance of a reactive disorder. The Authors describe a 55-year-old male patient with bladder cancer treated with endovesical instillation of BCG immunotherapy, followed after the fifth application by asymmetric oligoarthritis and dactilitis. The observed positivity of both HLA-B27 and HLA-B51 antigens reinforces the hypothesis of a reactive form, possibly through "molecular mimicry" mechanism. The discontinuation of BCG instillation along which a therapeutic attempt with NSAD failed to improve the rheumatic manifestation, which completely remitted after a four-month course of oral steroids. No relapses of joint and tendon involvement was observed during the following five-month period. The clinico-pathogenetic implications suggested by this case are discussed

BERNINI L

ELKHALDI N

FERRI, Clodoveo

MANZINI CU

MASCIA, Maria Teresa

Italian

Archivio istituzionale della ricerca - Università di Modena e Reggio Emilia

CASO CLINICOReumatismo, 2006; 58(3):230-232Dattilite ed oligoartrite secondarie ad immunoterapiacon BCG in un paziente con carcinoma vescicaleDactilitis and oligoarthritis after BCG immunotherapy in a patient affected by bladder cancerC. U. Manzini, L. Bernini, N. Elkhaldi, M. T. Mascia, C. Ferri Cattedra e Servizio di Reumatologia, Università di Modena e Reggio EmiliaIndirizzo per corrispondenza:Dott. Carlo Umberto Manzini Cattedra e Servizio di Reumatologia, Azienda Policlinico, Via del Pozzo, 71, I-41100 ModenaE-mail: manzini.carlo@policlinico.mo.itmento articolare, il liquido sinoviale risulta di tipoflogistico, senza sviluppo batterico all’indaginecolturale (6); inoltre, l’esame istologico della mem-brana sinoviale mostra reperti di sinovite aspecifi-ca (2). Nel 75% dei casi le manifestazioni artico-lari rispondono agli antiflogistici non steroidei,mentre in altri casi sono stati usati con risultato po-sitivo i corticosteroidi da soli o in associazione conFANS. In alcuni pazienti, resistenti alla terapia an-tiflogistica, si è proceduto alla somministrazione difarmaci antitubercolari con risultati mal valutabiliper l’uso concomitante degli altri farmaci (2).Descriviamo il caso clinico di un paziente che,a seguito di ripetuti cicli di BCG endovescicaleper il trattamento di un carcinoma papillare, hasviluppato un quadro artritico caratterizzato daalcune peculiarità rispetto ad altri a tutt’oggi se-gnalati in letteratura.CASO CLINICOP.N., maschio di 55 anni, affetto da carcinoma pa-pillare della vescica, diagnosticato nel 2001, erastato sottoposto a ripetute resezioni endoscopichedi formazioni vescicali recidivanti ed a successivilavaggi settimanali endovescicali con BCG. INTRODUZIONEL’ instillazione endovescicale terapeutica con Ba-cillo di Calmette-Guerin (BCG), utilizzata findal 1976 nel trattamento del carcinoma vescicale(1), può essere responsabile della comparsa di ma-nifestazioni secondarie, a carattere sistemico, ge-neralmente immuno-mediate (2-4) che sono ripor-tate nello 0,5% dei pazienti trattati con BCG en-dovescicale (5). Tali manifestazioni sono general-mente rappresentate da poliartrite simmetrica o,più raramente, da oligo-monoartrite, febbre e com-plicanze oculari, quali congiuntivite e/o uveite. Le articolazioni più frequentemente colpite sono leginocchia, le tibio-tarsiche ed i polsi; l’artrite com-pare, nel 90% dei casi, dopo la quinta instillazionedi BCG, frequentemente 2 settimane dopo l’ultima(2). A livello bioumorale, si rileva un incrementodegli indici di flogosi, mentre nel 56% dei pazien-ti, l’HLA-B27 è positivo (2). In presenza di versa-Reumatismo, 2006; 58(3):230-232SUMMARYThe treatment of bladder cancer with Bacillus of Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy can induce the appearanceof a reactive disorder. The Authors describe a 55-year-old male patient with bladder cancer treated with endovesicalinstillation of BCG immunotherapy, followed after the fifth application by asymmetric oligoarthritis and dactilitis. Theobserved positivity of both HLA-B27 and HLA-B51 antigens reinforces the hypothesis of a reactive form, possiblythrough "molecular mimicry" mechanism. The discontinuation of BCG instillation along which a therapeutic attemptwith NSAD failed to improve the rheumatic manifestation, which completely remitted after a four-month course of oralsteroids. No relapses of joint and tendon involvement was observed during the following five-month period. The clin-ico-pathogenetic implications suggested by this case are discussed. Dattilite ed oligoartrite secondarie ad immunoterapia con BCG in un paziente con carcinoma vescicale 231Nel dicembre 2004, per il riscontro di neoplasiauroteliale dell’alta e bassa via escretrice destra, èstata praticata nefroureterectomia omolaterale, uni-tamente a resezione endoscopica di alcune neofor-mazioni vescicali. È stato quindi iniziato nuovotrattamento mensile con instillazioni di BCG; nelmarzo 2005, una settimana dopo la IV applicazio-ne, il paziente ha presentato improvvisa comparsadi febbre (38°C), associata ad intensa gonalgia de-stra e tumefazione articolare locale. Il paziente siè inizialmente rivolto all’attenzione di uno specia-lista ortopedico, che ha praticato, dopo artrocente-si, infiltrazione i.a. di steroide seguita da netto mi-glioramento clinico. Dopo circa 10 giorni, il paziente ha consultato unospecialista reumatologo per una recidiva del qua-dro clinico, fra l’altro complicato da artrite del pol-so destro, della tibio-tarsica sinistra e tenovagina-lite del flessore del IV dito mano destra e V ditomano sinistra. L’esame del liquido sinoviale, pre-levato dal ginocchio destro, evidenziava caratteri-stiche tipicamente infiammatorie, senza caratterispecifici. Fra gli accertamenti bioumorali, rilevan-te l’incremento degli indici di flogosi, fra cui VES45 mm/1° ora e PCR 2.8 mg/dl (v.n. < 1); negativiinvece RA test, ANA test e la ricerca degli anticorpianti-Chlamydia trachomatis, anti-Parvovirus B19,antivirus epatite B e C.La tipizzazione tissutale era caratterizzata dallapresenza degli antigeni di istocompatibilitàHLAA2/A6/B27/B51/CW2. L’intradermoreazionealla Mantoux risultava moderatamente positiva,mentre il test immunologico per infezione tuber-colare latente (Quantiferon TB) risultava negativo.La scintigrafia ossea con 99mTc-MDP evidenzia-va ipercaptazione del tracciante a livello di carpodestro, tarso omolaterale, spalle, ginocchio destroe regione tibiotarsica sinistra.All’esordio della recidiva clinica, veniva sospesal’immunoterapia con BCG e prontamente iniziataterapia con antiflogistici non steroidei (ketoprofe-ne 200 mg/die), che tuttavia non era in grado di do-minare in modo soddisfacente la sintomatologiaartritica. Il paziente veniva allora sottoposto ad ar-trocentesi del ginocchio destro con infiltrazione i.a.di steroidi ed a terapia con metilprednisolone a do-saggio scalare, a partire da 16 mg/die fino ad unaposologia di mantenimento di 4 mg/die, per un pe-riodo complessivo di 4 mesi. Tale approccio tera-peutico ha determinato una rapida remissione del-la poliartrite ed una normalizzazione dei parame-tri bioumorali di flogosi, ancora persistenti al fol-low-up dopo 5 mesi.DISCUSSIONEL’interessamento flogistico articolare, in parti-colare una poliartrite, spesso associato a sinto-mi extrarticolari (entesopatie, patologie ocularie/o dell’apparato genito-urinario), rappresentaun importante evento che in alcuni pazienti puòcomplicare il trattamento immunoterapico conBCG, impiegato per il carcinoma della vescica.Questa associazione, seppure relativamente rara,merita di essere considerata nella diagnosi dif-ferenziale delle artriti di difficile inquadramen-to nosografico; in presenza di questa particolarevariante, il dato anamnestico agevola notevol-mente una corretta diagnosi. Inoltre, essa pre-senta alcune interessanti implicazioni clinico-patogenetiche potenzialmente utili nello studiodelle artriti reattive. Il paziente da noi descritto si aggiunge alla li-mitata casistica riportata in letteratura, ma conalcune singolari caratteristiche che meritano diessere sottolineate. In particolare, il reperto di te-novaginalite dei flessori del V dito mano sx e delIV dito mano dx rappresenta un elemento ob-biettivo inusitato, unitamente al quadro di oli-goartrite, di per sé meno frequente rispetto allapiù tipica poliartrite. Inoltre, il paziente non presentava interessa-mento del rachide e delle articolazioni sacro-ilia-che, né manifestazioni oculari, cutaneo-mucoseo genito-urinarie; tutti sintomi che, soprattutto inpresenza dell’antigene HLA-B27, possono con-figurare un’entità clinica ben definita, come lasindrome di Reiter. Un secondo dato rilevante ècostituito dal riscontro, a livello bioumorale, del-la concomitante presenza degli antigeni di isto-compatibilità HLA-B27 ed HLA-B51, il che ten-derebbe a rafforzare, almeno in parte, l’ipotesieziopatogenetica di una forma secondaria/reatti-va, a probabile patogenesi immunomediata e ge-neticamente predeterminata (7). Di fatto, il trattamento con BCG non svolgeun’azione diretta antitumorale, ma determina l’af-flusso, a livello della parete vescicale, inizialmen-te di granulociti e, in un secondo tempo, di cellulemononucleate, soprattutto Thelper CD4+ (Th1) (8,9). La stimolazione antigenica del BCG, in soggettigeneticamente predisposti, diverrebbe pertanto re-sponsabile dell’evento “artritico”, verosimilmentemediante un meccanismo di “molecular mimicry”(7, 10, 11). Fra le varie ipotesi diagnostiche da noiprese in considerazione, vi è stata anche quella diuna possibile correlazione diretta con un’infezio-BIBLIOGRAFIA1. Lamm DL. 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La prima ha mostrato una moderata po-sitività, giustificata dalla reattività crociata fra gliantigeni del M. bovis (BCG) e quelli del M. tuber-colosis (Mantoux); il secondo, basato sulla stimo-lazione delle cellule T e dei macrofagi mediante 2antigeni (ESAT-6, CFP-10) presenti nel M. tuber-colosis ma non nei M. atipici, è risultato negativo,escludendo pertanto un’infezione tubercolare la-tente.Il nostro paziente ha seguito, per 4 mesi, terapia ste-roidea per via orale, che ha portato a completa ri-soluzione dei sintomi ed è risultata assai più rapi-da ed efficace rispetto al precedente tentativo tera-peutico con FANS, che sono in grado di controlla-re la sintomatologia in circa il 75% dei casi (2). Ladurata delle manifestazioni flogistiche articolari,nel nostro caso, rientra nella media temporale del-le artriti reattive (12); ciò tende a non avvalorarel’ipotesi che la presenza dell’HLA-B27 determiniuna maggiore durata della malattia (3). In ogni ca-so, nei pazienti candidati ad un trattamento immu-noterapico con BCG, la positività per l’HLA-B27può indicare una maggiore probabilità di compar-sa di un evento reattivo.232 C.M. Manzini et al.RIASSUNTOGli Autori descrivono un caso di artrite reattiva, caratterizzata da oligoartrite asimmetrica e dattilite, presentatasi in unpaziente, affetto da carcinoma della vescica, sottoposto ad immunoterapia con Bacillo di Calmette?Guerin (BCG). Alivello bioumorale, è stata riscontrata la presenza degli antigeni di istocompatibilità HLA-B27 ed HLA-B51, che ten-dono a rafforzare l'ipotesi reattiva del quadro clinico, verosimilmente mediato da un meccanismo patogenetico tipo"molecular mimicry". Sospesa la terapia endovescicale, il paziente è stato sottoposto a terapia steroidea per os, che hacondotto alla completa risoluzione dei sintomi, senza evidenza di recidive nell'arco dei 5 mesi di successiva osserva-zione.Key words - Artrite reattiva, immunoterapia con BCG, carcinoma vescicale.Parole chiave - Reactive arthritis, BCG immunotherapy, bladder cancer.

Dactilitis and oligoarthritis after BCG immunotherapy in a patient affected by bladder cancer

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