Eficácia do dexrazoxano na prevenção de cardiotoxicidade em pacientes com câncer de mama expostos à quimioterapia com antraciclina, associado ou não ao trastuzumabe: revisão sistemática e metanálise

Abstract

Background: Anthracyclines continue to rank among the most effective agents in breast cancer (BC) treatment, but its use is limited by a dose-dependent cardiotoxicity. Clinical studies have suggested that dexrazoxane could reduce this toxicity, however it is unclear whether the effect is maintained during an adjuvant treatment followed by trastuzumab. Dexrazoxane is frequently used in the metastatic setting, when higher anthracycline cumulative doses are needed, but is often omitted in adjuvancy. We aimed to analyse whether dexrazoxane is cardioprotective in all BC stages in patients receiving anthracycline-based chemotherapy followed or not by trastuzumab. Methods: We performed a systematic review and meta-analysis. The review was registreded in PROSPERO database (CRD42017077462). We searched data from 1990 to August 2017 in Cochrane Central Register of Controlled Trials, Google Scholar, MEDLINE/Pubmed, LILACS, Web of Science, articles references and ASCO proceedings. Studies assessing congestive heart failure or cardiac event (cardiac function alterations without cardiac symptoms or hospitalization for cardiac reasons) as primary endpoints were included. Secondary outcomes were potential adverse effects of dexrazoxane on oncologic response (complete or partial, overall and progression free survivals). Two reviewers independently performed the studies selection, risk of bias assessment and data extraction. Meta-analysis was done using random effect model for estimation of treatment effect. Heterogeneity was assessed by visual inspection of forest plots and by Q test. Results: Nine studies were identified, including 1545 patients. Dexrazoxane reduced heart failure incidence (RR 0.182, CI 95%: 0.080-0.413, p < 0.0001) and cardiac events (RR 0.262, CI 95%:0.169-0.407, p < 0.0001) without impact on response rate or survival. In a subgroup analysis of studies using trastuzumab after anthracycline, the overall benefit and safety of dexrazoxane was maintained. Conclusions: dexrazoxane delayed and reduced anthracycline induced cardiac toxicity, with or without trastuzumab. Its use did not interfere with the anthracycline antitumoral efficacy. These findings may have significant implications for clinical practice.Antecedentes: As antraciclinas configuram entre os agentes mais eficazes no tratamento do câncer de mama, mas seu uso é limitado por uma cardiotoxicidade dose-dependente. Estudos clínicos sugerem que o dexrazoxano poderia contribuir para a redução da toxicidade, mas não está claro se o efeito é mantido durante o tratamento adjuvante seguido por trastuzumabe. O dexrazoxano é frequentemente utilizado no contexto do câncer de mama metastático, quando são necessárias doses cumulativas mais elevadas de antraciclina, mas é frequentemente omitido quando a antraciclina é utilizada na terapia adjuvante. O objetivo deste estudo é conduzir revisão sistemática e metanálise de estudos que avaliaram a eficácia do dexrazoxano como cardioprotetor em pacientes com câncer de mama, em todos os estágios que receberam quimioterapia baseada em antraciclina, seguida ou não de trastuzumabe. Métodos: Foram realizadas revisão sistemática e metanálise. A revisão foi registrada no banco de dados PROSPERO (CRD42017077462). Realizou-se revisão sistemática de artigos relevantes publicados entre 1990 e agosto de 2017 no Cochrane Central Register de Ensaios Controlados, Google Scholar, MEDLINE/Pubmed, LILACS, Web of Science, referências de artigos e procedimentos da ASCO. Os estudos que avaliaram insuficiência cardíaca congestiva ou evento cardíaco (alterações da função cardíaca sem sintomas cardíacos ou hospitalização por motivos cardíacos) foram incluídos como desfechos primários. Desfechos secundários foram potenciais efeitos adversos de dexrazoxano na resposta oncológica (sobrevida completa ou parcial, global e livre de progressão). Dois revisores realizaram independentemente a seleção dos estudos, a avaliação do risco de viés e a extração de dados. A metanálise foi feita usando o modelo de efeito aleatório para estimativa do efeito do tratamento. Foram avaliados viés de publicação, análise de sensibilidade e heterogeneidade, além de análises de subgrupo e metarregressão. Resultados: Nove estudos foram identificados, incluindo 1.545 pacientes. Dexrazoxano reduziu a incidência de insuficiência cardíaca (RR 0,182, IC 95%: 0,080-0,413, p < 0,0001) e eventos cardíacos (RR 0,262, IC 95%: 0,169-0,407, p < 0,0001), sem impacto na taxa de resposta (RR 0,897, IC 95%: 0,780-1,032, p=0,129), sobrevida geral (RR 1,008, IC 95%: 0,86-1,17, p=0,91) e sobrevida livre de progressão ( RR 0,97, IC 95%: 0,75-1,25, p=0,81). Realizamos análises de subgrupos de estudos que utilizaram trastuzumabe após antraciclina e estudos com exposição prévia à antraciclina. Em ambas as análises, o benefício geral do dexrazoxano foi mantido. A metarregressão, utilizando como modelo a dose média de antraciclinas nos estudos e a idade dos estudos, não demonstrou correlação significativa entre as covariáveis e o efeito global do dexrazoxano na redução de eventos cardíacos. Conclusões: Em pacientes com câncer de mama, o uso de dexrazoxano retardou e reduziu a toxicidade cardíaca induzida pela antraciclina, com ou sem trastuzumabe. O uso associado de dexrazoxano não interferiu na eficácia antitumoral das antraciclinas. Esses achados podem ter implicações significativas para a prática clínica