Paciente de 31 anos, portadora de psoríase em tratamentoirregular com metotrexato, ácido fólico e ciclosporina apresentandoquadro de eritrodermia associado a descamaçãoda epiderme, mucosite e pancitopenia foi admitida parainvestigação.Descritores: Eritrodermia; Mucosite; Pancitopenia; Metotrexato;Farmacodermia

Cytrynbaum, Natasha

Machado, André Paes Goulart

Portuguese

Portal de Publicações Eletrônicas da UERJ (Universidade do Estado do Rio de Janeiro)

v. 19, n. 1, jan-jun/2020        69 Caso clínicoResumoPaciente de 31 anos, portadora de psoríase em tratamento irregular com metotrexato, ácido fólico e ciclosporina apre-sentando quadro de eritrodermia associado a descamação da epiderme, mucosite e pancitopenia foi admitida para investigação.Descritores: Eritrodermia; Mucosite; Pancitopenia; Me-totrexato; Farmacodermia.AbstractFemale patient with erythoderma, mucositis and pancytopeniaA 31 year-old female patient with psoriasis on irregular treat-ment with methotrexate, folic acid, and cyclosporine presen-ting erythroderma associated with epidermal desquamation, mucositis and pancytopenia was admitted for investigation.Keywords: Erythroderma; Mucositis; Pancytopenia; Meth-otrexate; Pharmacodermia.ResumenMujer con eritrodermia, mucositis y pancitopeniaEl paciente de 31 años, portadora de psoriasis en tratamiento irregular con metotrexato, ácido fólico y ciclosporina pre-sentando cuadro de eritrodermia asociado a descamación de la epidermis, mucositis y pancitopenia fue admitida para investigación.Palabras clave: Eritrodermia; Mucositis; Pancitopenia; Metotrexato; Farmacodermia.Relato do casoMulher, 31 anos, negra, gastrônoma, solteira, católica, ensino superior completo, natural de Rio Pomba, MG, residente em Engenho Novo, RJ, portadora de psoríase, procurou o Hospital Universitário Pedro Ernesto queixando-se de estar ‘’toda vermelha’’.A paciente foi diagnosticada com psoríase por biópsia em 2012 e tratada inicialmente com prednisona 60 mg/dia e metotrexato (MTX) 10 mg/semana, sem melhora. Veio então realizando outros tratamentos com corticoterapia tópica associada a dose máxima de MTX de 17,5 mg/semana, com uso irregular de ácido fólico. Refere que as lesões surgiam e pioravam com a exposição solar. Mulher com eritrodermia, mucosite e pancitopeniaNatasha Cytrynbaum,1,* André Paes Goulart Machado21. Programa de Residência em Clínica Médica. Departamento de Clínica Médica. Faculdade de Ciências Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro, RJ, Brasil.2. Departamento de Clínica Médica. Faculdade de Ciências Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro, RJ, Brasil.*Endereço para correspondência:Departamento de Clínica Médica, HUPEBoulevard Vinte e oito de setembro, 77Rio de Janeiro, Brazil. CEP 22261-020E-mail: ncytrynbaum@gmail.comEm julho de 2018, teve piora importante das lesões, principalmente em região interna das coxas, com eritrodermia importante, tendo sido tratada com associação de MTX e ciclosporina, com melhor controle do quadro. Desde então, foi mantida com MTX 17,5 mg/semana. Em novembro de 2018, fez viagem a Ouro Preto, referindo ter feito uma refeição que considerou de má qualidade, apresentando náusea, vômito, eritrodermia e ardência facial, bem como lesões aftosas dolorosas em mucosa oral nos dias seguintes. Na ocasião, a paciente fez uso de prednisona 40 mg pela manhã e 20 mg à noite devido à falta do MTX. Procurou uma emergência, onde recebeu antialérgico intramuscular, sem melhora. Após uma semana, as lesões tornaram-se enegrecidas e apresentaram descolamento da epiderme, aderindo à roupa. Procurou dermatologista, que indicou ciclosporina 300 mg/dia e internação para investigação diagnóstica.Ao exame físico inicial, pressão arterial 130 x 80 mmHg, frequência cardíaca: 110 bpm, frequência respiratória: 20 irpm, saturação de O2: 100%, temperatura axilar: 36,7ºC. A paciente encontrava-se em bom estado geral, vigil e orientada, normocorada, desidratada 1+/4+, anictérica, acianótica, eupneica em ar ambiente e com boa perfusão capilar periférica. A cavidade oral apresentava exulcerações extensas com base eritematosa em ambas as mucosas jugais, BJHBS, Rio de Janeiro, 2020;19(1):69-73Received on 01/10/2020. Approved on 03/09/2020.70        bjhbs.hupe.uerj.brCaso clínicosem saída de secreção. Sem linfoadenomegalias. Exame cardiovascular: ritmo cardíaco regular em dois tempos, bulhas normofonéticas, sem sopros. Aparelho respiratório: murmúrio vesicular universalmente audível, sem ruídos adventícios. Abdome: globoso, peristáltico, flácido, sem massas ou visceromegalias palpáveis. Membros inferiores: panturrilhas sem empastamento, sem edema, pulsos pediosos palpáveis. Pele: eritema em região malar e nasal, que não poupava o sulco nasogeniano, eritema em ambos os pavilhões auriculares e esfoliação em região mandibular direita. Lesões violáceas superficiais, confluentes em face, tronco e membros, que não desapareciam à digitopressão, algumas exulceradas e com crostas melicéricas (Figuras 1 e 2). Osteoarticular: dor à palpação de 4ª interfalangeana proximal à esquerda e 2ª interfalangeana proximal à direita. Dor à mobilização de ambos os tornozelos e à palpação de ambos os tendões aquileus. Sem edema ou dor à mobilização de membros, cotovelos, punhos ou joelhos. Sem sinovite.DiscussãoDiante do quadro de eritrodermia, foram aventadas algumas hipóteses diagnósticas dentro das classificações de dermatoses inflamatórias; doenças do tecido conjuntivo, neoplasias hematológicas e a farmacodermia.1Dentre as dermatoses inflamatórias, pensou-se na ptiríase rubra pilar, uma dermatose inflamatória papuloescamosa rara e de causa desconhecida.2 Dos seus 6 subtipos, a Tipo I (clássica do adulto) teria mais proximidade com o quadro devido aos achados de progressão cefalocaudal, hiperqueratose palmoplantar Figura 1. Eritrodermia em face e parte superior do troncoFigura 2. Lesões violáceas superficiais, confluentes na região abdominal, exulceradas, com crostas melicéricase folicular, placas inflamatórias laranja-avermelhadas, eritrodermia e islands of sparing (áreas em que não havia eritrodermia). O diagnóstico confirmatório seria, portanto, por meio de biópsia cutânea. Em relação às doenças do tecido conjuntivo (colagenoses), o lúpus eritematoso cutâneo foi uma das hipóteses. Entre os achados que corroboravam, têm-se: fotossensibilidade, úlceras orais, anemia, leucopenia e pancitopenia3 e interrogava-se a presença de um possível rash malar. No entanto, a paciente não apresentava outros sinais e sintomas sugestivos de lúpus eritematoso sistêmico, assim como tinha FAN com resultado negativo por duas vezes. A neoplasia hematológica suspeitada foi a micose fungoide/síndrome de Sèzary,4 um linfoma não Hodgkin de células T com apresentação cutânea e v. 19, n. 1, jan-jun/2020        71 potencial envolvimento de linfonodos, sangue e vísceras. A ceratose, liquenificação, eritrodermia, erosões e infecção cutânea corroboravam a hipótese, necessitando de investigação adicional com biópsia cutânea e análise do sangue periférico. Outro importante diagnóstico diferencial elencado foi a farmacodermia. A farmacodermia é a 2ª causa mais comum de eritrodermia,5 sendo os fármacos mais comumente envolvidos: penicilinas, sulfonamidas, carbamazepina, fenitoína e alopurinol. Pode apresentar desde erupções maculopapulares morbiliformes até necrólise epidérmica tóxica. A exfoliação se inicia após 2-6 dias do aparecimento da eritrodermia em áreas flexoras e rapidamente se estende.Dessa forma, foram solicitados exames laboratoriais (Tabela 1), incluindo sorologia e painel autoimune: HIV, hepatite B, Hepatite C, VDRL: não reagentes; CMV: IgG reagente, IgM não reagente; HTLV I e II: reagentes; herpesvírus: IgG reagente , IgM não reagente: Epstein Barr: IgG reagente, IgM não reagente; FAN, anti-SS-A (Ro),  anti-SS-B (La), anti-RNP, anti-SM, anti-SCL-70, anti-Jo1, anti-histona: não reagentes; C3, C4 e CH50: normais. A radiografia de tórax não mostrou alterações.Durante a internação, após nova anamnese com a paciente, a mesma referiu que usava 12,5 mg de metotrexato/dia (equivalentes a 87,5 mg/semana), por não compreender que a medicação deveria ser feita semanalmente, e não diariamente. Relatou que fez esse uso diário do MTX por seis meses, tornando assim a farmacodermia por intoxicação pelo MTX a principal hipótese diagnóstica para o caso. Foi então submetida a biópsia de pele do abdome por punch, com análise histopatológica mostrando: dermatite liquenoide com destruição de inúmeros queratinócitos, vacuolização da basal com consequente derramamento de pigmento, com alguns neutrófilos e reação inflamatória, compatível com farmacodermia (Figura 3).Assim, configurou-se um caso de intoxicação pelo metotrexato, um antimetabólito estruturalmente análogo ao ácido fólico. Ele atua inibindo de maneira competitiva a atividade da enzima diidrofolato-redutase, sendo considerado quimioterápico específico da fase S (de síntese) do ciclo celular.6 Sua ação é mais marcante sobre populações celulares em fase de crescimento exponencial, o que explica seu efeito seletivo sobre células tumorais e ação sobre tecidos em proliferação (como a da epiderme e da medula óssea). Além disso, também atua inibindo a AICAR transformilase (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotídeo transformilase), resultando em aumento da AICAR e, por conseguinte, reduzindo a síntese de TNF-alfa e interleucinas gama, 6 e 12, inibindo a apoptose e a quimiotaxia de neutrófilos, atuando como anti-inflamatório. Cerca de 80% do seu clearance é renal, portanto, qualquer condição ou medicação que altere a função renal pode interferir na sua depuração (ex: AINE, fenitoína, ciprofloxacina, penicilina e amiodarona). Dessa forma, para pacientes que fazem uso de altas doses de MTX é recomendada hidratação venosa e alcalinização da urina. São consideradas doses habituais: 7,5 a 25 mg/semana; dose alta:  ≥500 mg/m2; dose intermediária: 50-500mg/m2 e dose baixa: <50 mg/m2. Dentre os fatores de risco para a intoxicação pelo MTX, tem-se: susceptibilidade individual, interações Tabela 1. Exames laboratoriais na admissãoHematócrito 33,3 % Potássio 4,2 mEq/LHemoglobina 11,0 g/dL Cálcio 8,4 mg/dLVCM 85,6 fL Magnésio 1,8 mg/dLCHCM 33,9 g/dL Fósforo 2,4 mg/dLRDW 15,9% Ferro 23 mcg/dLLeucócitos 2.130/mm³1/6/0/0/0/52/35/6 TIBC 194 mcg/dLPlaquetas 80.000/mm³ Transferrina 129 mg/dLUreia 27 mg/dL Ferritina 1.543 ng/mLCreatinina 0,6 mg/dL PCR 19,2 mg%Proteinas totais 6,2 g/dL LDH 327 UI/LAlbumina 3,3 g/dL Bilirrubina total 0,6 mg/dLGlobulina 2,9 g/dL TGO 20 UI/LSódio 135 mEq/L TGP 33 UI/LNatasha Cytrynbaum e André Paes Goulart Machado • Mulher com eritrodermia, mucosite e pancitopenia72        bjhbs.hupe.uerj.brCaso clínicomedicamentosas (vincristina, etretinato, salicilatos, sulfonamidas, probenecida, ciclosporina, procarbazina anti-inflamatórios não-esteroidais e altas doses de penicilina) e doenças associadas.7Em relação aos efeitos colaterais  têm-se: gastrointestinais (anorexia, náuseas, diarreia, vômitos); hepatotoxicidade (elevação das transaminases em 2 a 20 vezes,  com risco de fibrose hepática e cirrose, se dose > 1,5-2 g); mielotoxicidade (leucopenia, anemia e  trombocitopenia, sendo a leucopenia mais frequente); pulmonar (pneumonite); neurológico (encefalopatia) e cutâneos (aproximadamente 14-15 % dos pacientes desenvolvem rash morbiliforme não específico, eritematoso, macular, pruriginoso e geralmente localizado em região cervical e tronco. Em casos graves, pode evoluir com bolhas, descamação e necrose epidérmica. Pode causar fotossensibilidade e hiperpigmentação cutânea).8Em alguns casos, como o apresentando, a toxicidade cutânea é tamanha que ocorre a necrólise epidérmica tóxica9,10 (acometimento de >30% da superfície corpórea). Acometem de  1 a 2 a cada 1 milhão de pessoas, sendo mais prevalentes em mulheres do que homens (2:1). Essas são reações mucocutâneas graves, geralmente desencadeadas por medicação e caracterizadas por necrose extensa e descolamento da epiderme. As membranas mucosas são afetadas em mais de 90% dos casos, geralmente em dois ou mais sítios (ocular, oral, genital), sendo que o risco é maior nas oito primeiras semanas de uso, e tem como etiologias: 1) medicações: alopurinol, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina, sulfonamidas, nevirapina, AINES, 2) infecção por Mycoplasma pneumoniae, 3) outros: vacinas, alimentos, doenças sistêmicas e exposição química. Assim, entende-se a importância de se realizar uma boa avaliação do paciente pré-tratamento com MTX. Essa consiste de hemograma completo, ureia, creatinina, função hepática e transaminases, sorologia para hepatites, HIV, HTLV-1, beta-hCG, radiografia de tórax e avaliação de interações medicamentosas. Em caso de intoxicação, o seu manejo deve incluir hidratação, alcalinização da urina com bicarbonato de sódio, leucovorina (ácido folínico) e a monitorização de creatinina sérica, eletrólitos e da concentração plasmática de MTX durante o tratamento. No decorrer da internação, a paciente evoluiu com infecção secundária das lesões de pele, tendo sido tratada com amoxicilina e clavulanato, com resolução do quadro infeccioso. Fez uso de ácido folínico 15 mg IV de 6/6h e prednisona 1 mg/kg/dia, evoluindo com melhora importante das lesões e da supressão medular. Os exames na ocasião da alta hospitalar mostraram leucometria de 15.060/mm3 e plaquetas de 323.000/mm3, ainda sob uso de prednisona 20 mg/dia e ácido fólico 5 mg/dia. ConclusãoA paciente relatada apresentou quadro de eritrodermia com áreas de epidermólise, sendo diagnosticada com intoxicação por metotrexato, após suspeição clínica e laboratorial, devida ao eritema, lesões exulceradas e pancitopenia, tendo sido posteriormente confirmada por biópsia cutânea. Com a suspensão da droga e o uso de prednisona e ácido folínico, houve remissão completa do quadro.Evidencia-se, portanto, a necessidade de se atentar para a correta posologia do metotrexato, bem como certificar-se da compreensão acerca desta por parte dos pacientes.Figura 3. Histopatológico de lesão cutânea abdominal mostrando necrose de queratinócitos (seta preta), vacu-olização da camada basal (seta azul) e derramamento de pigmento (seta amarela)v. 19, n. 1, jan-jun/2020        73 Referências   1. Pal S, Haroon TS. 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Mulher com eritrodermia, mucosite e pancitopenia

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